[붙임] 연구결과 개요

1. 연구배경

유기화학에서 물질을 합성하는 데는 다양한 반응을 이용한다. ‘후이스겐 1,3-양극성 고리화 치환반응(Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition)’은 탄소를 포함한 원자 5개가 고리를 이루는 화합물인 ‘5원자 헤테로고리화합물(5-membered heterocycle)’을 만드는 대표적인 반응이다. 하지만 이 반응에서는 특정 원자끼리만 더 잘 결합하는 경향이 나타나 위치선택성(regioselectivity)이 나쁜 편이다. 이 때문에 반응 후에 같은 구조를 가지는 화합물질들을 분리해내야 하는 단점이 있다.

2001년 노벨화학상을 수상한 칼 배리 샤플리스(K. Barry Sharpless) 박사팀은 그 해 5원자 헤테로고리화합물을 만드는 새롭고 간단한 합성법을 개발했다. 구리(copper)를 촉매로 써서 두 종류의 화합물에 고리화 치환반응을 유도해 ‘1,4-이치환된 1,2,3-트리아졸(1,4-disubstituted 1,2,3-triazole)’을 만든 것(Copper-catalyzed Azide alkyne cycloaddition, CuAAC). 아자이드(azide) 그룹과 알카인(alkyne) 그룹)을 반응시키는 CuAAC 합성법은 위치선택성이 높아서 ‘1,4-이치환된 1,2,3, 트리아졸’만 얻을 수 있었다. 특히 고온이나 고압, 특수한 물질이 있는 환경이 아닌 일반적인 조건(mild conditions)에서도 쉽게 활용할 수 있었다. 이 반응의 발견으로 화학합성 분야에서도 컴퓨터 마우스로 한 번 누르는 간단한 동작으로 합성이 가능하다는 의미의 ‘클릭 반응(click reaction)’과 ‘클릭 화학(click chemistry)’라는 개념이 등장했다. 이런 반응들은 의화학, 재료화학, 화학생물학 등 다양한 분야에서 활용됐다.

하지만 샤플리스 박사가 개발한 합성법으로는 아자이드 그룹과 알카인 그룹의 반응으로 만들 수 있는 다른 유기화합물은 만들지 못한다. 1,2,3-트리아졸의 남은 구조적 이성질체인 ‘1,5-이치환된 1,2,3-트리아졸(1,5-disubstituted 1,2,3-triazole)’이다. 이 물질만 따로 분리해내는 반응을 개발하는 연구 속도는 상대적으로 느렸다. 2005년 발레리 포킨(Valery V. Fokin) 박사팀은 루테늄(ruthenium) 촉매를 이용해 1,5-이치환된 트리아졸 구조만 선택적으로 합성하는 기술을 발표했는데 이후 많은 연구들이 이 논문을 기반으로 이뤄졌다. 하지만 포킨 박사팀의 합성법은 약간 높은 온도, 비활성 조건, 유기용매가 필요하다는 조건이 있어서 다양한 생화학 응용연구에 널리 이용되지 못했다. 사플리스 박사가 개발한 구리 촉매를 이용하는 반응보다 활용성이 제한돼 온 것이다.

2. 연구내용

이번 연구에서는 상온에서 물을 용매로 써도 1,5-이치환된 트리아졸을 손쉽게 합성할 수 있는 새로운 반응을 개발했다.(그림1) 여기에는 사이클로펜타다이에닐(cyclopentadienyl) 그룹을 포함하는 니켈(nickel) 촉매와 잔트포스(xantphos) 리간드를 이용했다. 이 합성법으로 다양한 트리아졸 유도체들(derivatives)을 합성할 수 있어 다양한 반응에 널리 활용할 수 있었다.

사이클로펜타다이에닐 그룹이 포함된 금속 촉매를 중심으로 실험을 진행했으며, 리간드, 첨가물 스크리닝(screening)을 통해 반응의 최적화된 조건을 얻었다. 그 결과, 상온에서 물 용매를 이용해도 1,5-이치환된 트리아졸만 합성해 얻을 수 있는 조건을 찾게 됐다. 이 반응의 범용성을 높이기 위해 다양한 작용기를 포함한 작은 분자들 (니트로 그룹, 아민 그룹, 할로겐 그룹 등)부터 아미노산, 글루코스, 말토오스 등 다소 복잡한 구조의 바이오 분자들과의 반응도 용이하게 진행된다는 결과를 얻었다. 각각의 분자들은 핵자기 공명(NMR), 질량 분석(ESI-mass) 등을 통해 분석했고, 금속과 리간드를 반응해 활성촉매의 질량 분석, 전자상자성공명(EPR)의 데이터를 얻어 반응의 메커니즘(mechanism)을 제시했다.

3. 기대효과

이번 연구로 1,5-이치환된 트리아졸 합성법의 한계였던 반응조건들이 한층 개선됐다. 이번에 개발한 합성법을 이용하면 다양한 종류의 1,5-치환된 트리아졸을 만드는 것은 물론, 구리 촉매를 이용한 1,4-치환된 트리아졸 합성법처럼 의화학, 나노물질 재조, 바이오 이미징 등 많은 응용분야에서 손쉽게 사용될 것으로 기대된다.

[붙임] 용어설명

1. 클릭 화학(click chemistry)

2001년 칼 배리 샤플리스(K. Narry Sharpless)에 의해 주창된 개념이다. 간단한 화학반응으로 원하는 물질만 골라서 많이 얻을 수 있고(높은 수득률과 선택성, 쉬운 분리과정), 1기압과 상온 조건 등 일반적인 환경에서 반응이 가능하다. 이런 조건들을 포괄한 강력한 반응들을 묶어서 클릭 화학이라고 한다. 클릭 화학은 다른 추가적인 반응도 또한 없어 재료과학, 의약학, 화학생물학 등 다양한 분야에서 이용된다. 특히 클릭 화학에 속한 반응들은 대체로 생체친화적(biocompatible)이고, 생물 내 다른 화학물질과 반응하지 않는다.(bioorthogonal) 이런 특징 덕분에 생체 내부에 넣을 물질(probe)를 표적물질과 연결해 생체 내의 분포 등을 추적할 수 있고, 약물을 선택적으로 전달하는 데 사용하는 화학생물학의 강력한 화학적 기술로 사용된다.

2. 위치선택성(regioselectivity)

원자 구성은 같지만 구조가 다른 두 개 이상의 화합물(구조 이성질체)을 생성할 수 있는 반응에서, 하나만 선택적으로 생성하는 방향으로 반응이 진행되게 하는 특성

3. 미국화학회지(JACS, Journal of the American Chemical Society)

미국화학회Americal Chemical Society)에서 발간하는 과학학술지로 화학분야 최상위 저널로 알려짐. 2016년 기준 피인용지수 13.858

[붙임] 그림 설명