[붙임] 연구결과 개요

1. 연구배경

염증성 사이토카인1)(cytokine, 면역 세포가 분비하는 단백질을 통틀어 일컫는 말)에 의한 대식세포2)의 활성 변화는 다양한 질환에서 염증 반응 조절의 핵심요소다. 그동안 주요 염증성 사이토카인인 TNF3)에 의한 초기 염증 반응은 비교적 잘 알려져 왔다. 그러나 대식세포의 활성을 변화시킬 수 있고, 많은 염증성 질환과 연관된 후기 반응을 연구한 내용은 부족했다.

 2. 연구내용

본 연구에서는 염증성 사토카인의 한 종류인 TNF에 대한 후기 대식세포 반응을 조절하여 염증성 질환을 완화하고, 상처 치유를 촉진할 수 있는 새로운 기작의 발견했다.

TNF에 의해 유도되는 후기 염증반응을 이해하기 위해, Next Generation Sequencing (NGS) 기반의 RNAseq, 단일세포 RNAseq, ATACseq, ChIPseq을 이용하여 대식세포의 활성을 측정하였다.

실험결과 인간 대식세포에서 나타나는 염증성 사이토카인 TNF는 초기 염증 반응과는 달리, 후기 반응에서 전사인자4)인 SREBP25)단백질과 콜레스테롤 관련 유전자를 증가시킨다. SREBP2 단백질은 염증성 사이토카인 TNF로 자극된 대식세포에서 염증성 표적 유전자에 결합하고 이를 활성화한다. 대식세포의 M1 분극을 촉진하여 염증반응 지속하도록 하는 것이다.

이 때 대식세포에서 TNF-SREBP 경로를 억제하면 M2 대식세포 분극을 유도할수 있고, 상처 치유를 촉진한다. 실제로 만성염증을 가지고 있는 실험용 쥐에 상처를 내고 SREBP2 단백질의 활성을 억제 했을 때 활성을 억제한 쥐의 상처 회복속도가 대조군보다 빠름을 확인 할 수 있었다.

TNF-SREBP 경로는 염증과 관련된 손상된 조직 복구를 위한 새로운 표적으로서 의의를 갖는다.

3. 기대효과

자가 면역 질환과 같이 만성 염증성 질환을 갖는 환자의 상처는 정상인의 상처에 비해 더디게 치유된다. 본 연구는 대식세포의 활성을 조절하는 TNF-SREBP 경로의 새로운 기능을 밝혔으며, 이로 인해 만성 피부 상처의 회복을 지금보다 더 현저히 개선할 수 있을 것으로 기대된다.

[붙임] 용어설명

1. 사이토카인 (Cytokine)

세포에 의해 분비되어 세포 신호전달에 관여하는 작은 크기의 단백질을 의미한다. 사이토카인은 호르몬과 같이 세포내의 신호를 다음 단계로 전달하고 세포 기능을 바꾸는 역할을 한다. 특히, 다양한 면역세포 조절에 필수적이며, 사이토카인의 생산과 반응의 이상은 다양한 면역질환으로 이어진다. 염증성 사이토카인은 면역체계에서 염증을 발생시키는 사이토카인을 말한다. 반대로 재생을 촉진하는 항염증 사이토카인이 있다.

2. 대식세포 (Macrophage)

대식세포는 염증, 면역 반응 및 조직 복구에 관여하는 선천적 면역세포이다. 대식세포는 주변 환경의 자극에 반응하여, 상반된 역할을 수행하는데 이를 대식세포의 분극이라 한다. M1 분극화는 염증을 유발하고, M2 분극화는 염증을 억제하며 조직재생을 촉진하는 상이한 역할을 한다. 미생물, TNF, IFNgamma는 대식세포를 숙주 방어에는 중요하지만 조직 파괴 특성을 갖은 염증성(M1) 상태로 분극시킨다. 반면, IL-4, IL-13, IL-10 및 글루코 코르티코이드는 대식세포를 조직 복구를 촉진할 수 있는 치유성 (M2) 상태로 분극시킬 수 있으며, 따라서 피부 상처 치유에 중요한 역할을 한다.

3. TNF (Tumor Necrosis Factor, 종양괴사인자)

TNF(종양괴사인자)는 전신 염증에 관여하는 사이토카인(세포 신호 전달 단백질)이며, 모든 염증 단계에 영향을 미치는 주요한 염증성 사이토카인의 한 종류이다. T세포, NK세포, 호중구, 비만세포, 호산구 및 뉴런과 같은 많은 세포 유형에 의해 생성될 수 있지만, 주로 활성화된 대식세포가 대부분을 생산한다. 주요 역할은 다양한 면역세포의 조절이며, 그 생산과 조절의 이상은 다양한 자가면역질환, 암, 건선, 알츠하이머 병을 포함한 수많은 인간 질병에 연루되어 있다.

4. 전사인자(Transcription Factor)

전사 인자(transcription factor)란 활성화되었을 때 어떤 진핵세포 유전자 근처의 반응요소(response element)라는 DNA의 특정부위에 결합하여 유전자의 발현을 촉진하거나 억제하는 단백질을 말한다.

5. SREBP2(Sterol response element binding factor)

SREBF2 유전자에 의해 발현되는 전사인자로서, 콜레스테롤 관련 유전자의 발현을 일으켜서 콜레스테롤 항상성을 제어한다. 이 유전자는 다양한 단일 뉴클레오타이드 다형성(SNP)이 확인되었으며, 이들 중 일부는 몇몇 질환의 위험도를 높인다고 알려져 있다.

[붙임] 그림설명

그림 1. 대식세포의 활성 상태 조절을 위한 후기 염증 반응과 SREBP2의 역할. 우리몸이 건강할 때, 즉 항상성 조건(Homeostasis)에서 SREBP2는 주로 콜레스테롤 및 스테롤 대사산물을 조절함(왼쪽). 염증상태(inflammation) 후기 에서는 염증 사이토카인인 TNF가 SREBP2를 유도하며, 이 때 SREBP2는 콜레스테롤 경로 외에 염증 반응과 인터페론 반응을 조절하는 역할을 수행함.(오른쪽)

그림 2. 국부적 SREBP의 억제가 만성 염증 질환을 갖는 쥐의 상처 치유를 가속화함. TNF 과다발현 쥐에서 SREBP 억제한 경우(Bet)와 대조군(CTL)에서 상처치유 속도비교(좌측그림). 과다발현 쥐에서 SREBP 억제한 경우(Bet)와 대조군(CTL)에서 H&E 염색 사진이미지 (오른쪽) SREBP가 억제된 경우 염색(H&E) 이미지에서 염증반응이 사라진 것을 확인 할 수 있다.