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강병헌(생명과학부), 유자형(자연과학부), 이창욱(생명과학부) UNIST(총장 조무제) 교수 공동 연구팀이 암 세포의 특정 부분만 선택적으로 치료하는 ‘항암 스마트 약물(SMTIN-P01)’을 개발했다. 공동 연구팀은 암세포 내 미토콘드리아에 선택적으로 약물을 침투시키는 ‘스마트 약물’ 기술을 암세포가 생존하는데 필수적인 단백질인 ‘TRAP1’의 기능 억제제 개발에 적용했다. 그 결과 새로 합성된 ‘항암 스마트 약물’의 항암 효과는 높고, ‘약물부작용’은 줄었다. 그 동안 ‘스마트 약물’ 기술이 연구되어 왔지만 ‘항암신약’ 개발의 가능성을 보인 것은 이번이 처음이다. 강병헌 교수는 “‘스마트 약물’ 기술은 원하는 부분에 선택적으로 약물을 침투시켜 치료 효과가 높고, 천문학적인 신약개발 비용과 시간도 크게 단축시킬 수 있다”며 “이번 연구 성과가 ‘혁신신약(first-in-class drug)’ 개발로 이어질 것으로 기대한다”라고 말했다. 공동 연구팀은 ‘TRAP1’ 단백질을 타겟으로 하는 항암 ‘혁신신약’ 개발을 위해 ‘범부처신약개발사업단(단장 주상언)’의 지원을 받고 있으며, ‘대구경북첨단의료복합단지’의 ‘신약개발지원센터(센터장 윤석균)’와 공동 연구 중이다. 이번 연구결과는 ‘미국 화학회지(Journal of the American Chemical Society)’에 지난 달 31일(화, 한국시간 기준) 온라인 속보로 발표됐다. (끝) 논문명: Development of a mitochondria-targeted Hsp90 inhibitor based on the crystal structures of human TRAP1 |
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[붙임] 연구결과 개요 |
연구배경미토콘드리아와 질병: 세포소기관인 미토콘드리아는 “에너지·물질대사”와 스트레스에 의한 “세포 죽음” 기전을 조절하는 중추적인 역할을 담당하고 있다. 그런데 암을 비롯한 만성난치질환 환자에서는 미토콘드리아의 에너지·물질대사와 세포 죽음 기전이 변성된다고 알려졌다. 이렇게 변성된 미토콘드리아의 기능을 타겟으로 하는 치료약물을 개발하는 연구가 전 세계적으로 활발하다. TRAP1 단백질의 기능: TRAP1 단백질은 다른 단백질과 결합해 활성과 안정성을 조절할 수 있는 샤페론 단백질이다. 미토콘드리아에서는 에너지·물질대사와 세포 죽음을 동시에 조절할 수 있는 다기능 단백질로도 알려졌다. 특히, 암세포에서 물질대사를 암세포의 성질을 가지도록 변화시키고(와버그 효과, Warbug effect), 세포 죽음을 적극적으로 억제한다(아포토시스/세포괴사/오토파지, apoptosis/necrosis/autophagy 억제). 암세포가 암세포 특성을 확보하면서 생존하는 데 TRAP1 단백질이 필수적인 역할을 하는 것이다. 이런 내용이 알려지면서 TRAP1은 항암제 개발을 위한 신규 타겟단백질로 주목받았다. TRAP1 선택적인 억제제 개발의 어려움: TRAP1 단백질에 선택적으로 작용하는 저해물질을 개발하는 기술은 현재 미국 Wistar Institute 연구소장인 Altieri박사와 UNIST의 강병헌 박사가 Cell(2007)과 Journal of clinical investigation(2009) 논문에서 최초로 제시했다. 하지만 아직 상용화 단계에 진입할 정도로 TRAP1 단백질을 저해하는 물질은 전무한 상황이다. TRAP1 단백질을 선택적으로 저해하는 물질을 개발하기 어려운 주요 원인으로는 미토콘드리아가 꼽힌다. 미토콘드리아로 약물을 침투시키기 어려운데다 약물이 투여되도 세포 속에 다량으로 존재하는 유사 단백질들(isoform)에서 교차반응이 생기기 때문이다. 특히 미토콘드리아에 약물 침투가 어렵다는 것은 많은 화합물에서 관찰되고 있으며, 이런 특성이 미토콘드리아 단백질을 타겟으로 신약을 개발할 때 공통적으로 겪는 문제로 제기되고 있다. |
연구내용미토콘드리아 항암약물타겟을 TRAP1으로 특정: TRAP1은 기존에 많이 연구됐던 Hsp90 유사단백질 (Hsp90 homolog)이다. 미토콘드리아에도 Hsp90가 존재하는 것으로 알려졌다. 이번 연구에서는 미토콘드리아에 존재하는 실제 타겟단백질을 TRAP1으로 특정하고, 항암제 개발을 위한 미토콘드리아 약물타겟을 TRAP1으로 명확하게 규정했다. 항암약물타겟 TRAP1 구조 분석: 단백질 구조를 기반으로 약물을 개발할 때는 약물로 사용할 저해물질과 타겟단백질간의 복합체 구조가 반드시 필요하다. TRAP1의 경우 인간 TRAP1 단백질 구조가 밝혀진 바가 없고 저해물질과의 결합구조 역시 알려진 바가 없었다. 이번 연구에서는 최초로 인간 TRAP1의 저해물질과의 결합구조를 규명해 저해제를 설계하는 데 필요한 정보를 확보했다. 또한 그 동안 알지 못했던 TRAP1의 작용기전을 분자수준에서 구체적으로 설명했다. TRAP1 구조 기반 스마트 약물 디자인: 이번 연구에서는 TRAP1과 강하게 결합할 수 있는 Hsp90 저해제인 PU-H71을 선발하고, 단백질과 저해제 복합체 구조를 비교분석해, PU-H71을 화학적으로 변형시킬 수 있는 부위를 발굴했다. 이 분석 정보를 기반으로, 미토콘드리아 약물전달체로 활용할 수 있는 트리페닐포스포늄 (triphenylphosphonium)을 연결해 미토콘드리아에 선택적으로 전달되는 스마트약물 SMTIN-P01을 합성했다. 그 결과, SMTIN-P01은 실제 기존의 PU-H71 대비 월등한 항암활성을 보여주는 결과를 얻었다. |
기대효과TRAP1 타겟 혁신신약(first-in-class drug) 개발: 현재 범부처신약개발사업단(단장 주상언)의 지원으로 항암후보물질을 개발하고 기술을 이전하겠다는 목표로 항암신약을 개발하고 있다. 세계적으로 TRAP1 선택적인 저해제 개발은 UNIST 연구진이 가장 앞서고 있는 것으로 평가 받는다. 다른 치료약물 개발에 광범위한 적용: 미토콘드리아 단백질을 타겟으로 하는 약물을 개발하는 데 스마트 약물 개발 및 분석 기술을 적용할 수 있다. 따라서 저비용으로 단기간에 고효능 약물 후보물질을 개발할 수 있을 것으로 기대된다. UNIST 연구진은 미토콘드리아 약물 축적 분석기술 및 약물기전 분석 기술을 바탕으로 스마트약물 개발을 위한 플랫폼기술 확립을 위한 연구를 진행 중이다. 암뿐 아니라 염증질환, 대사질환, 퇴행성뇌질환, 심장질환 등의 다양한 난치질병 치료제 개발에 스마트 약물기술을 적용하기 위한 후속 연구를 진행하고 있다. |
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[붙임] 용어설명 |
1. 미국화학회지 (Journal of American Chemical Society)
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2. 혁신신약 (first-in-class drug)
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3. 스마트 약물
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[붙임] 그림설명 |
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그림1. 연구진이 규명한 타겟 단백질·저해제 3차원 결합구조 TRAP1(푸른색)과 저해물질(붉은색)의 3차원 결합구조를 고해상도로 분석·규명한 그림이다. 왼쪽은 3차원 구조를 표면 등고선 모델(surface contour model)로 나타낸 것이고, 오른쪽은 리본 모델로 표시한 것이다. |
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그림2. 단백질 3차원 구조 분석과 스마트 약물 SMTIN-P01 제작 위의 그림은 타겟 단백질과 저해제 사이의 3차원 구조를 비교, 분석한 모습이다. 아래는 타겟과 결합에 관여하지 않는 부위를 선별해 미토콘드리아 전달체를 연결해 스마트 약물 SMTIN-P01을 제작하는 과정이다. 붉은 동그라미로 표시된 부분이 타겟 결함에 관여하지 않는 부위다. *저널에 사용된 연구 그림이므로 기사에 사용할 시 저작권 문제가 발생할 수 있습니다. 참고 부탁드립니다. |
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그림3. 스마트 약물 개념도 가운데 그림은 미토콘드리아 내부의 단백질을 타겟으로 약물개발을 하는 경우을 나타낸다. 기존 약물들은 왼쪽 그림처럼 미토콘드리아 이외의 부위에서 더 많이 축적되는 경우가 많아 원치 않는 약물 부작용이 일어날 가능성이 커진다. 반면 오른쪽 그림처럼 미토콘드리아 타겟 단백질 억제제를 미토콘드리아에 선택적으로 작용하는 스마트 약물로 만들 경우, 약효와 약물 선택성이 좋아질 것으로 기대된다. *저널에 사용된 연구 그림이므로 기사에 사용할 시 저작권 문제가 발생할 수 있습니다. 참고 부탁드립니다. |
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