보도자료

2016. 06. 15(수) 12:00부터 보도해 주시기 바랍니다.

^*이 보도자료는 IBS(기초과학연구원) 주관으로 배포됐음을 알려드립니다.

DNA 복구 결함으로 발생한 암 치료 물질 발견

- 식물서 추출한‘바이칼레인’… 차세대 항암제 개발 기대

우리 몸의 세포는 끊임없이 분열을 거듭하는 과정에서 DNA를 복제하는데, 간혹 DNA가 손상된다. 보통 세포는 스스로 손상된 DNA를 정상으로 복구할 수 있지만, 복구기능에 결함이 생긴 세포는 DNA 손상을 복구하지 못하고, 유전자 돌연변이가 발생하여, 많은 수가 암세포로 변하게 된다.

특히 대장 부위 세포의 경우, DNA 손상 복구과정 중 틀린 짝 복구(Mismatch Repair)* 과정이 제대로 진행되지 않으면, 암세포로 변할 가능성이 높은 것으로 알려져 있다. 대장암 중 약 10% 는 DNA 틀린 짝 복구과정의 결함으로 인해 발생한다는 연구 결과가 있다. 더욱이 틀린 짝 복구과정의 결함으로 생긴 암세포는 항암제 저항성이 높아 치료가 어렵다. 때문에 틀린 짝 복구과정 결함으로 생긴 암세포를 사멸시키는 물질의 개발은 매우 중요한 연구과제다.

^*틀린 짝 복구(Mismatch Repair): DNA 복제 중 염기쌍이 잘못 결합되는 경우, 이를 복구하기 위해 MutS단백질이 손상 부위에 작용하여, 잘못된 DNA 가닥을 제거해 염기쌍 오류를 교정한다.

기초과학연구원(IBS, 원장 김두철) 유전체 항상성 연구단 명경재 단장 연구팀은 틀린 짝 복구 결함으로 생긴 암세포를 선택적으로 사멸시킬 수 있는 물질, 바이칼레인(Baicalein)**을 발견하는 데 성공했다. 연구진은 DNA 복제 및 손상복구 관련 연구를 위해 미국 보건원이 공개하고 있는 약 30만 종의 화합물을 검사, 약 300개의 유효물질을 찾아내 연구한 결과, 바이칼레인의 이러한 효능을 확인했다.

^**바이칼레인(Baicalein): 약용식물인 황금(黃芩, 속썩은풀, 학명; Scutellaria baicalensis)의 뿌리에서 발견되는 물질

바이칼레인은 DNA 염기쌍 오류가 있는 부위(틀린 짝 부위)에 선택적으로 결합한다. 연구진은 DNA 틀린 짝 복구 결함으로 인한 암세포와 정상세포에 모두 바이칼레인을 처리해, 세포 내 바이칼레인의 작용 기작을 관찰했다.

암 세포에 바이칼레인을 처리한 경우, 그렇지 않은 경우에 비해 XPF***라는 DNA 절단효소가 DNA를 자를 확률이 훨씬 높아지고, 결국 이중 나선이 절단돼 암세포의 사멸로 이어짐을 확인했다. 즉, 바이칼레인으로 틀린 짝 복구 결함을 가진 암세포를 선택적으로 사멸시킬 수 있음을 밝힌 것이다. 연구진은 대장에서 DNA 틀린 짝 복구 결함이 생기도록 유전자 변형한 생쥐를 이용해 4주간 실험한 결과, 일반 음식을 먹은 생쥐들이 틀린 짝 복구 결함으로 인한 대장암에 걸린 반면, 바이칼레인을 음식에 섞어 먹인 생쥐들은 대장암이 거의 발병되지 않음을 확인했다.

^***XPF: DNA의 한 가닥을 자르는 효소. 평상시 DNA가 UV등에 의해 손상되면, 뉴클레오티드 절단 복구 과정을 통해 손상된 부위를 복구하는데, 이 과정에서 손상된 DNA가 있는 쪽의 한 가닥을 자르는 효소.

또한, 정상 세포에 바이칼레인을 처리한 경우, DNA 손상을 회복시키는 MutS단백질(MSH2-MSH6)****이 DNA 염기쌍 오류 부위에 결합한 바이칼레인을 인식, 세포 주기를 일시 정지 시키는 시스템인 확인점(Checkpoint)*****을 활성화시키는 것을 발견했다. DNA 손상 부위가 교정될 시간이 확보되기 때문에, 바이칼레인이 있음에도 세포가 사멸하지 않고 살 수 있다. 연구진은 바이칼레인을 통해, 정상세포에서 DNA 염기쌍 결합 오류는 틀린 짝 복구 과정 외에도 확인점의 활성에 기여한다는 사실을 새롭게 밝혀낸 것이다.

^****MutS단백질: DNA 염기쌍 결합 오류가 있는 부위를 가장 먼저 인식하고, 손상 부위에 결합하여 이를 교정하도록 하는 효소 단백질. MutS 유전자군에 의해 발현되며, 이 연구에서는 MSH2와 MSH6유전자에 의해 발현되는 MSH2, MSH6 단백질의 작용기작에 주목한다.

^*****확인점(checkpoint): 일종의 세포 주기 자기검열 시스템으로, DNA 손상 또는 미 복제 등에 의한 DNA 이상을 감지한 경우, 세포주기(cell cycle)의 진행을 정지시킴과 동시에 정상 상태로의 복귀를 촉진한다.

연구결과는 암 생물학 분야 세계적 학술지인 캔서 리서치(Cancer Research, If 9.329)****** 온라인 판에 미국 동부시간으로 지난 6월 4일에 게재됐다.

^******캔서 리서치(Cancer Research): 암 생물학 분야의 세계적인 학술지로, 피인용지수(Impact Factor)는 9.329이다.

자료문의

IBS 유전체항상성연구단: 명경재 단장 (052)217-5323

IBS 유전체항상성연구단: 박영운 연구위원 (052)217-5360

[붙임] 연구결과 개요

Regulation A novel chemotherapeutic agent to treat tumors with DNA mismatch repair deficiencies

Yongliang Zhang Jennifer T. Fox, Young-Un Park, Gene Elliott, Ganesha Rai, Mengli Cai, Srilatha Sakamuru, Ruili Huang, Menghang Xia, Kyeryoung Lee, Min Ho Jeon, Bijoy P. Mathew, Hee Dong Park, Winfried Edelmann, Chan Young Park, Sung You Hong, David Maloney, Kyungjae Myung*

(Cancer Research, published)

세포는 DNA를 복제하고, 분열하는 방식으로 끊임없이 세포 주기가 반복되는 과정에서 DNA 염기쌍 결합이 잘못 되는 부위가 생긴다. 우리 몸은 이러한 DNA 손상을 복구할 수 있는 능력이 있지만, DNA 틀린 짝 복구(Mismatch Repair) 과정에 결함이 생기는 경우, 세포는 유전자 돌연변이가 교정되지 않아 암세포로 변하게 된다. 대장암의 10% 정도는 이러한 DNA 틀린 짝 복구과정의 결함으로 인해 발병한다. 연구진은 DNA 틀린 짝 복구가 안 되는 암세포만 선별적으로 사멸시켜, 항암 치료 가능성을 높일 수 있는 물질로 바이칼레인(Baicalein)을 발견하는 데 성공했다.

바이칼레인은 DNA 틀린 짝 복구 결함인 암세포에서 해당 암세포의 사멸을 유도하는 한편, 정상세포에서는 확인점(Checkpoint)을 활성화시켜 손상된 DNA를 인지하고, 교정할 수 있도록 세포 주기를 일시 정지시킨다는 것을 확인했다. 연구진은 바이칼레인이 암세포에서 XPF 효소에 의해 DNA가 절단되는 확률을 높여, 암세포의 사멸을 유도하는 것을 확인했다. 즉, DNA 틀린 짝 복구과정에 결함이 있는 암세포만을 선별적으로 제거할 수 있는 가능성이 열린 것이다. 연구진은 대장에서 DNA 틀린 짝 복구결함이 생기도록 유전자 변형된 생쥐를 대상으로 실험했다. 그 결과, 바이칼레인을 4주간 음식에 섞어 먹인 생쥐의 경우, 일반 음식을 먹은 생쥐에 비해 틀린 짝 복구 결함에 의해 발생되는 대장암이 거의 관찰되지 않음을 확인했다.

바이칼레인은 DNA 틀린 짝 복구 결함인 암 세포를 제거할 수 있어, 새로운 항암 물질로서 의학적 가치가 높다. 바이칼레인은 정상 세포에서도 세포 주기를 조절하는 확인점의 활성에 기여할 수 있기 때문에 바이칼레인의 구체적인 작용 기작에 대해 지속적으로 연구할 계획이다.

[붙임] 연구결과 문답

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

사람마다 다른 유전 정보를 활용해 치료를 달리하는 맞춤형 의학은 각종 암에도 적용이 될 수 있다. 지금까지의 암은 장기별로 분류되고 치료되어왔으나, 최근에는 같은 장기에서 발생된 암도 유전적 정보의 차이에 따라서 특성이 달라, 같은 치료법에도 다른 반응을 보이는 것에 주목하기 시작했다. 많은 암들이 DNA 손상 복구 기작들 중 한 가지 정도의 복구기작에 이상이 있는 점에 착안, DNA 손상 복구 이상에 특이적으로 작용할 수 있는 물질을 발견하고자 연구를 시작하게 되었다. 때마침, 미국 국립보건원에서 새로운 물질 발견을 위해 약 30만 개의 화합물을 연구자들에게 개방하여, 본 연구를 시작할 수 있었다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

연구 중간에 한국의 IBS로 적을 옮기게 되어, 연구의 지속적인 진행을 위해서는 미국 국립 보건원에 있는 연구진과 한국 IBS의 새로운 연구진들이 서로 협력을 통해 일을 진행해야 했다. 초반 IBS 유전체항상성 연구단의 시설 구축과 인원 확보에 시간이 걸려 미국 연구진들과의 지속적인 토론에 어려움이 있었다. 일주일에 한 번씩은 시차를 극복하며 계속 Skype 회의를 진행해야 했는데, 양쪽 연구진들 모두 번갈아가며 밤늦게 화상토론을 진행해야 해서 힘이 들었다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

일단 틀린 짝 복구 과정에 결함이 있는 암세포를 선별해내는 새로운 물질을 발견해 낸 점이 차별화된 성과이다. 바이칼레인이라는 물질을 이용해 DNA 염기쌍 결합 오류가 틀린 짝 복구과정 뿐만 아니라 세포 주기를 조절하는 확인점(Checkpoint)을 활성화시킨다는 점까지 밝힌 것이 이번 성과의 새로운 발견이다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와, 향후 연구계획은?

제약회사나 의사들이 바이칼레인에 관심을 갖고, 지속적인 노력으로 신약 개발에 성공해, 암환자들의 치료에 기여할 수 있기를 바란다. 향후에도 연구단에서는 발견된 바이칼레인을 이용해 세포내에서 일어나는 DNA 틀린 짝 복구 과정의 기작을 심도 있게 연구하고자 한다.

[붙임] 그림설명

[그림 1] 틀린 짝 복구 메커니즘(DNA Mismatch Repair): DNA 복제 중에 실수로 염기쌍 결합이 잘못 이루어지는 경우가 생기면, 결합 오류를 교정하기 위해 이를 복구하는 과정인 틀린 짝 복구(DNA mismatch repair) 과정이 작용한다. 일단 잘못 넣은 DNA 가닥은 최근에 합성이 된 가닥이므로, 복제 중 남아있는 절단 부위가 존재한다. DNA 염기쌍 결합 오류 부위를 MSH2-MSH6 단백질이 인식하고, 이후에 MLH1-PMS2단백질이 접근하여 새로 생성된 DNA 가닥의 절단을 유도한다. 이후에 잘못된 가닥을 ExoI이라는 엑소뉴클레아제가 제거하고, 남은 단일 가닥은 RPA라는 단백질로 보호된다. 이후, 제거된 부위는 DNA 중합효소로 합성되고, 마지막으로 DNA 리가아제(Lig1) 효소가 새로 생성된 가닥을 연결해서 복구과정을 마치게 된다.

[그림 2] 로봇을 사용해 약물 찾는 고속 대량 스크리닝(High throughput screening): 미국 국립보건원 산하의 NCATS (National Center for Advancing Translational Sciences)에서 자동화된 로봇 시스템을 이용하여 약 300,000 종의 화합물을 검사했다. 이 검사로 DNA 복제, 손상 복구에 영향을 줄 수 있는 약 300 개의 물질을 발견하였고, 이중 바이칼레인을 틀린 짝 복구 결함이 있는 세포에 특이적으로 작용할 수 있는 물질로 발견해낼 수 있었다.

[그림 3] 바이칼레인이 든 사료를 먹인 생쥐와 일반 사료를 먹인 생쥐의 대장 비교: 대장에서만 틀린 짝 복구가 결함이 생기도록 유전적으로 조작된 생쥐에게 일반 사료와 바이칼레인이 들어있는 사료를 각각 4주간 먹인 뒤 대장을 비교했다. 그 결과, 일반 사료를 먹은 생쥐에 비해 바이칼레인이 든 사료를 먹은 생쥐의 대장에서는 대장암 발생이 현저하게 줄어있는 것이 관찰되었다. 파란 동그라미는 대장암 발병 부위다.

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