[붙임] 연구결과 개요

1. 연구배경

우리 몸의 단백질, DNA, RNA 등의 생체물질은 잘 정렬된 구조를 가지고 있다. 이러한 구조가 제대로 유지돼야 활성을 갖게 되고, 생체물질 구조간의 상호작용으로 인해 생명체의 복잡한 대사과정, 신호전달, 근육의 움직임이 조절돼 생명이 유지된다. 합성 분자의 자기조립에 의해 만들어진 합성나노구조는 크기와 모양이 생체물질과 유사하게 조절 가능하다. 이 점을 이용해 합성나노구조를 인공 생체물질로 사용할 수 있다. 이때 합성나노구조가 다른 생체물질과 상호작용하면서 인위적으로 생명체의 기능을 조절할 수 있다. 이러한 연구는 생명체의 근본 원리를 이해하고, 더 나아가 질병 치료로 개발로 확장이 가능하다.

생체물질 대부분은 세포 안에 존재하기 때문에, 합성나노구조가 생체물질과 상호작용을 일으키게 하려면 합성나노구조체를 세포 안으로 전달해야 한다. 하지만 세포 안으로 나노구조를 전달하는 데는 복잡한 메커니즘이 필요하다. 작은 분자는 세포 안으로 별도의 메커니즘 없이 확산시킬 수 있다. 따라서 세포 안에서 생체물질의 구조가 만들어지듯 작은 분자가 세포 안에 들어가 분자의 자기조립을 통해 나노구조가 이루어지게 한다면 세포 내부에서 생체물질과 합성나노구조의 상호작용을 관찰할 수 있을 것이다. 특히, 세포 소기관을 표적으로 삼게 되면 아주 작은 공간에 분자들이 놓이게 돼 주변농도를 매우 높일 수 있고, 이에 따라 더욱 안정한 자기조립구조를 유도할 수 있게 된다.

본 연구에서는 생체물질과 나노구조 사이의 상호작용을 세포 내부에서 유도하는 새로운 방법을 개발했다. 세포소기관인 미토콘드리아에서의 자기조립하는 시스템을 정립하고, 합성된 나노섬유 구조가 미토콘드리아의 막에 구멍을 뚫게 해 암세포 사멸을 일으키게 하는 새로운 항암치료법이다. (그림1)

2. 연구내용

미토콘드리아는 세포에서 대사과정과 신호전달, 세포의 사멸을 조절하는 매우 중요한 소기관이다. 미토콘드리아 막(membrane)은 소수성으로 지질분자와 막단백질들이 빽빽하게 돼 있어 작은 이온조차도 쉽게 들어가지 못한다. 암세포는 물질대사를 암세포답게 변성시켜(와버그 효과, Warbug effect) 미토콘드리아의 막이 정상세포보다 큰 음전하 차이를 갖게 된다. 이러한 성질을 이용해 소수성의 양성을 갖는 관능기를 분자에 붙여주면 암세포 미토콘드리아에 훨씬 많이 축적될 수 있다. 연구진은 트리페닐포스포늄(triphenylphosphonium)을 연결한 펩타이드를 합성해 암세포의 미토콘드리아에 축적되게 만들었다. (그림2)

암세포의 미토콘드리아에 트리페닐포스포늄이 축적되면 분자 농도가 높아지면서 자기조립이 유도된다. 연구진은 미토콘드리아 안에서 분자들이 자가조립돼 나노섬유구조가 되는 것을 현미경을 통해 확인했다. 재미있는 것은 나노섬유가 만들어지면 정상의 미토콘드리아들이 비정상이 되면서 작게 잘라지고, 막전위가 사라진다는 점이다. 분자 하나가 미토콘드리아 막에 미치는 영향은 미미하지만, 분자 수천 개가 모여서 만드는 합성나노섬유는 미토콘드리아 막과 강하게 상호작용(Multivalent 결합)을 하면서 막에 구멍을 만들게 된다. 이런 현상으로 미토콘드리아의 막이 그 기능을 잃어버리게 되면 미토콘드리아 내부에 있는 단백질들이 세포질로 방출되면서 세포자살의 메커니즘을 작동시킨다.

연구진에서 개발한 분자는 정상세포의 미토콘드리아에서는 작은 농도로 관찰된다. 하지만 암세포는 정상세포보다 높은 전위막을 가지고 있어 암세포의 미토콘드리아에서는 이 분자가 훨씬 큰 농도로 축적된다. 이러한 농도 차이에 의해 정상세포에서는 자기조립이 유도되지 않고, 암세포에서만 자기조립이 돼 암세포만 골라서 세포사멸 메커니즘을 작동시킬 수 있는 것이다. 본 연구진은 새로운 메카니즘에 의해 암세포를 제거하는 방법을 개발했고, 이는 암세포에만 국한되지 않고 다양한 질병치료에 응용될 수 있을 것이다.

3. 기대효과

기존 암세포 제어 약물 발굴 연구에서는 암세포의 유전자에 달라붙어 기능을 못하게 하거나, 암세포 특정 단백질에 달라붙어 기능을 못하게 하는 메커니즘을 이용했다. 하지만 반복적인 약물 복용은 암세포가 약물에 대한 내성을 가지게 만들어 더 이상 약물이 작용하지 못하게 된다. 본 연구에서는 새로운 메커니즘으로 암세포의 사멸을 유도하기 때문에 이러한 내성의 문제를 해결할 수 있다. 또한 암세포 자체의 미토콘드리아를 표적으로 삼기 때문에 각종 암의 치료법으로 응용가능하다.

이번에 밝혀진 연구결과는 기존에 합성나노구조를 통해 세포의 기능을 조절할 수 있다는 가설을 증명한 것이기도 하다. 향후 암, 치매, 당뇨병, 심장질환과 같은 다양한 난치성 질환에 적용할 수 있는, 새로운 신약 연구 개발 분야로의 가능성 발판을 마련했다고 볼 수 있다.

[붙임] 용어설명

1. 자기조립(self-assembly)

자기조립은 자연계에서 생명을 유지하는 중요한 현상이다. 인지질이 모여서 만드는 세포벽, 긴 펩타이드 사슬이 모여서 만드는 단백질 나노구조, DNA 이중사슬 등이 모두 자기조립현상으로 만들어진다. 자기조립은 동적인 현상으로 DNA 이중사슬이 풀려서 전사되고 다시 조립되는 것과 같이, 외부자극이나 환경에 따라 분해와 조립이 조절된다. 합성나노구조를 이루려면 자기조립이 이뤄져야 하는데, 이는 분자들이 비공유결합을 통해 서로 충분한 인력이 존재할 때 스스로 응집돼 만들어진다. 이러한 자기조립 과정은 개별 분자와 응집분자체의 평형으로 특정 농도 이상에서 열역학적으로 안정하게 된다. 즉, 농도가 작을 때는 대부분 개별 분자로 물속에 존재하게 되고, 농도가 어느 수준 이상 돼야 자기조립이 돼 나노구조를 만든다.

2. 멀티발렌트(Multivalent) 결합

분자 하나의 리간드가 생체물질의 수용체(receptor)와 반응하는 힘은 작으나, 분자 여러 개가 모인 나노구조체에는 수백, 수천 개의 리간드가 달려 있어 생체물질과의 상호작용이 매우 커지게 된다. 이와 같은 여러 개의 리간드가 있는 구조체가 한꺼번에 생체물질과 상호작용을 하는 것을 멀티발렌트(multivalent) 결합이라고 한다.

[붙임] 그림 설명