많이 먹고 잘 쓰지 않은 영양분(칼로리)은 몸에 쌓인다. 이런 상태에서 몸은 스트레스를 받는데 이를 ‘대사 스트레스’라 한다. 암이나 당뇨병으로 이어질 수 있는 대사 스트레스를 연구해 질병 치료의 기초를 다지는 연구가 시작돼 눈길을 끌고 있다.

UNIST(총장 정무영) 생명과학부의 ‘대사스트레스 세포대응 연구센터(Cellular Responses to Metabolic Stress Research Center, CRMSRC)’가 2018년 선도연구센터지원사업에 선정됐다. 앞으로 7년간 최대 105억여 원을 지원받으며 대사 스트레스로 인한 ‘항암제 무반응성 난치암’과 ‘당뇨병’ 치료를 위한 기술 기반을 마련할 계획이다.

센터장을 맡은 권혁무 UNIST 생명과학부 교수는 “암과 당뇨병은 모두 ‘대사 스트레스’에 대응하는 과정에서 발생하는 질병”이라며 “기초 연구를 통해 세포 대응의 원리를 파악하면 치료제 개발과 진단에 필요한 기술을 개발할 수 있을 것”이라고 밝혔다.

과거에 비해 잘 먹게 되면서 우리 몸에는 늘 많은 에너지가 쌓인다. 이로 인해 고혈당, 고지질, 저산소증, 산화 스트레스, 염증 등의 ‘외인성 대사 스트레스’가 나타난다. 외인성 대사 스트레스는는 세포 내 신호전달계, 세포 소기관(소포체, 미토콘드리아 등)의 기능에 문제를 일으키는 ‘내인성 대사 스트레스’로 이어지고, 이것이 당뇨병이나 암의 원인이 될 수 있다. 정리하면, 너무 잘 먹는 바람에 세포 체계에 문제가 생겨 질병이 생기는 것이다.

구체적으로 보면, 대사 스트레스는 인슐린 저항성을 일으켜 당뇨병 같은 대사질환의 원인이 된다. 또 치료 초부터 항암제가 듣지 않는 간암은 대사성 질환과 밀접한 연관성을 보인다. 발병률이 계속 증가하는 유방암도 서구화된 식습관에 따른 대사 스트레스가 원인으로 부각되고 있다.

이에 연구센터는 대사 스트레스에 대응하는 세포 속의 대응 메커니즘은 물론, 세포끼리 주고받는 신호전달 메커니즘을 규명할 계획이다. 이를 기반으로 대사 스트레스에 의해 조절되는 신호전달 후보물질을 발굴해 치료제 개발이나 대사 스트레스 제어 기술을 개발하려고 한다.

권혁무 센터장은 “현재 한국인을 괴롭히는 질병 10개 중 7개 정도는 대사 스트레스와 연결돼 있다”며 “기초 연구를 통해 새로운 치료제 개발에 획기적인 실마리를 제공할 것”이라고 포부를 밝혔다.

그는 이어 “최근 세계적으로 암과 대사질환의 환자 수가 급증하고 있는데, 이번 프로젝트를 통해 원천 지식과 연구법을 구축하게 되면 인류 전체의 삶의 질을 높이는 데 기여하게 된다”며 “실험실에서 이뤄지는 연구로 치료제 개발 등의 사업화도 진행할 수 있어 울산에서 중점적으로 추진하는 바이오메디컬 산업 육성에도 도움이 될 것”이라고 전망했다.

한편 ‘선도연구센터지원사업’은 세계적 수준의 창의성과 수월성을 보유한 우수 연구 집단을 발굴하고, 육성하기 위해 과학기술정보통신부와 한국연구재단에서 주관하는 사업이다. 이학연구센터(SRC), 공학연구센터(ERC), 융합연구센터(CRC), 기초의과학센터(MRC) 등 4개 분야에서 세계적인 이슈나 난제를 해결하는 데 목적을 두고 지원하고 있다. 올해의 경우 총 93개개의 연구센터가 신청했으며, 이중 25개 센터가 선정됐다. (끝)

1. 연구의 필요성

항암제 무반응성 및 인슐린 저항성은 전 세계적 생물학적 난제

• 지난 25년간 전 세계적으로 암 치료성적은 꾸준히 증가했으나, 간암과 췌장암을 포함한 항암제 내성 및 무반응성 암은 여전히 생물학적 난제로 남아 있음.
• 초기 항암제 반응 비율이 높다가 발현되는 항암제 내성과는 달리 초기 치료에서부터 항암제 무반응성을 보이는 간암의 경우 높은 재발율과 낮은 생존율을 보임. 간암은 전세계 암 사망원인 2위이며, 대사성 질환과 밀접한 연관성을 보임.
• 항암제 무반응성과는 달리 유방암의 경우 치료성적은 높으나 발생률이 지속적으로 증가하고 있는데, 이는 서구화된 생활습관과 연관되어 다양한 대사 스트레스가 원인으로 부각되고 있음. 여성의 경우 유방암이 암 발생율 1위.
• 대사스트레스는 인슐린 저항성을 일으키고 당뇨병과 같은 대사질환의 원인이 됨. 당뇨병은 치료제의 반응성이 낮고, 약물 내성이 발생해 치료가 어려움. 한국에는 현재 500만 명의 당뇨병 환자, 850만 명의 당뇨 전 단계 환자를 포함하면 인슐린 저항성은 인구의 3분의 1을 위협하는 국가차원의 생물학적 난제임.

대사스트레스에 대한 세포대응 연구의 필요성 (그림 1)

• 만성적 에너지 과잉으로 인한 고혈당, 고지질, 저산소증, 산화스트레스, 염증을 포함하는 외인성 대사스트레스는 세포 내 신호전달계, 세포 소기관(소포체, 미토콘드리아, 퍼옥시좀)의 기능 이상을 포함하는 내인성 스트레스를 발생시킴.

• 만성적 대사스트레스에 의한 항암제 무반응성과 인슐린 저항성을 이해하는 기전규명 연구는 난치성 간암과 당뇨병의 진단, 예방, 치료 기술개발을 위한 기초과학 기반 구축에 필수적임.
• 대사스트레스에 의한 세포대응 연구를 세포내 반응에서 세포간 네트워크 대응변화로의 확장된 연구범위의 종합적이고 유기적인 분자적 수준 기전 규명은 현 생물학적 난제 해결에 절실히 필요함.

 2. 대사스트레스 세포대응 연구센터의 구성

• 항암제 무반응성과 인슐린저항성 연구는 집단연구를 통해서 효율적으로 해결할 수 있는 생물학적 난제임. 이 연구센터는 대사 스트레스가 일으키는 세포 내 대응과 세포 간 교신 변화를 심도 있게 연구하는 집단연구를 목표로 하고 이를 위해 다양한 연구 전문성을 보유하고 있는 연구자 그룹의 다각적이고 유기적인 협업으로 구성됨.

• 각 연구자의 전문성을 살려, 대사스트레스에 대한 세포내 대응 (1그룹), 세포간 대응 (2그룹), 기전시스템 생물학 (3그룹)을 연구하도록 구성함. 

3. 연구의 창의성

“항암제 무반응성” 연구의 중요성

• 많은 도전적 방법으로 초기진단, 조기치료, 표적 항암제 개발로 인해 치료가 가능한 암이 증가하고 있으나, 여전히 항암제 치료가 어려운 암들이 존재함(항암제 무반응성 난치암, 예, 간암, 췌장암 등).
• 최근 본 연구진은 염증반응 매개 전사인자에 의한 암 재발 기전을 최초로 보고했음.
• 이러한 연구는 대사 스트레스에 의한 염증반응이 암 재발의 새로운 연결고리(축)을 제공하는 단서를 제공함으로써, 새로운 암 치료 가능성을 제시함.

“만성콩팥병과 신장염증에서 TonEBP 전사인자의 역할 규명 및 새로운 항염증제 개발” 염증기전 중심 연구(기초연구실 (BRL), 2011-2016)로부터 “대사스트레스 반응 암줄기 세포” 연구로의 개념적 확대 연구

• 지난 5년간 소규모 집단 연구의 성공적 수행을 통해 원활한 연구 환경을 구축하고 우수한 연구 역량을 축적했으며, 선행연구 결과를 토대로 연구 범위를 확대할 수 있었음.
• 대사 스트레스에 대한 항암제 무반응성과 인슐린 저항성을 통한 암줄기세포과 주위 세포 사이의 미세환경 네트워크 연구 주제로 진화, 발전함으로써 암 중심 연구의 개념적, 기술적 한계를 극복하고 대사스트레스-암생물학의 연결 기전 생명 현상의 새로운 근본 작동 원리를 발견하기 위한 도전적인 연구를 수행하고자 함.

연구방법의 고차원 정밀화

• 세포는 대사 스트레스에 반응해 세포 소기관들의 상호작용이 매우 다이나믹하게 변화하므로 타겟 후보물질의 변화를 실시간 관측하는 것은 질환 기전 및 치료기술 개발에 필수적이나 대사 스트레스 대응 세포내/간 신호전달물질의 single particle tracking 연구는 거의 미비하고 환자대상 병변에서 추적한 연구는 전무함.
• 신뢰성 있는 세포 모델의 미비로 인해 대사스트레스 연관 기전 연구의 한계점을 보완하기 위해 통합적 조직모델을 구축해 대사 스트레스 연관 통제된 고도화된 분석 연구가 가능함.
• 다차원 생체조직 모델, 빅데이터 마이닝, 단분자 이미징 전문가들의 협업을 통해서 세포대응 타겟 신호전달물질의 단분자 수준의 세포대응 연구를 정밀화할 수 있음.

4. 활용성 및 기대효과

과학 기술의 활용성 

• 대사 스트레스에 의한 항암제 무반응성과 인슐린 저항성의 근본적인 분자 기전을 연구해 보다 진전된 연구를 제안하고 있음. 이를 통해 간암과 같은 항암제 무반응성을 극복하는 새로운 치료제 개발에 획기적인 실마리를 제공할 수 있음.
• 새로운 기술(다차원 생체 오가노이드, 멀티오믹스 기법 등)들의 개발을 이뤄 국내외 다양한 연구자들의 기초 및 응용 연구 발전에 이바지하고자 함

기술적 기대효과

• 본 연구의 연구기법과 결과는 암 및 대사질환의 새로운 치료 방법을 제공할 것이며, 기술이전 및 지적재산권 확보는 대사질환 관련 치료제들의 개발과 더불어 막대한 경제적 파급효과를 지닐 것임.
• 최근 세계적으로 암 및 대사질환 환자수가 급증하고 있기 때문에 본 연구에서 구축할 원천 핵심 기반 지식 및 연구법은 미래사회에 직면할 삶의 질 향상에 기여할 것임.

경제 · 사회적 기대효과

• 단일 실험실에서 이뤄지는 연구 기술 개발의 한계를 극복하고 집단 연구를 통해 폭넓은 연구 시야를 확보할 수 있어 미래지향적 전문 신진 인력 양성이 가능해짐.
• 최근 암 및 대사질환 환자 증가는 진료비 및 치료비 부담액의 증가로 이어지고 있음. 따라서 본 연구 과제를 통해 도출된 분자 기전 규명 및 후보 물질 발굴은 향후 새로운 대사질환 치료제 개발로 치료 효과를 증진시킬 수 있는 발판을 마련할 것이고 나아가 개인 및 사회적 의료비 지출을 줄일 수 있는 시발점이 될 수 있음.