[붙임] 연구결과 개요

1. 연구배경

암세포만 골라서 제거하는 ‘스마트 약물전달(Smart Drug Delivery)’ 시스템 분야에서는 최근 수십 년간 많은 연구가 이뤄졌다. 이 시스템을 활용하면 질병 진단과 손상된 조직 복구, 다양한 질병 치료 등이 가능할 전망이라 주목받고 있다. 특히 21세기 초에 등장한 나노기술(Nanotechnology)은 이 분야를 빠르게 발전시킬 것으로 예상됐다. 나노입자 크기가 세포보다 작고, 물리적․광학적 성질도 매우 특이해 질병 진단과 치료에 유용할 것으로 판단됐기 때문이다.

하지만 나노기술에 대한 장밋빛 미래와 달리, 실제 암세포 진단과 치료에 나노기술을 적용한 실적은 매우 저조하다. 나노입자가 암세포를 표적으로 삼아 전달하는 효율이 낮기 때문이다. 실제 나노입자를 암세포를 가진 실험쥐에 주사했을 때, 100개 입자 중 평균 7개만 암세포로 도달한다는 사실이 보고됐다. 나노입자 기반의 약물 전달체를 생체에 투여해도 이와 비슷한 저조한 효율을 나타낼 수밖에 없다. 이는 스마트 약물전달 시스템의 치명적인 문제로 지적돼 왔다.

최근 연구동향에 따르면 나노 약물 전달체의 효율이 낮은 주요 원인으로 ‘단백질 코로나 현상(Protein corona phenomenon)’이 꼽힌다. 기존 약물 전달 시스템이 생체(Bio-fluid) 환경에 직면하면서 이미 존재하는 수백 종의 단백질에 흡착된다는 것이다. 이 현상으로 인해 나노입자들은 결국 표적 암세포가 아닌 다른 장기에 쌓이거나 체내 면역작용에 노출돼 대식세포에 의해 제거된다. 이는 나노 약물 전달체의 치명적인 기능 저하와 체내 독성 문제를 야기하게 된다. 따라서 나노 기술을 이용한 치료, 즉 ‘나노메시딘(Nanomedicine)’ 물질이 우리 몸에서 그 능력을 십분 발휘하려면, 반드시 ‘단백질 코로나 현상’을 극복해야 한다.

2. 연구내용

본 연구에서는 나노 입자 표면을 새로운 방식으로 개질(Funtionalization)해 생체 환경에 있는 다른 단백질에 흡착되는 단백질 코로나 현상을 막았다. 이를 통해 약물 전달체가 표적 암세포에 도달하는 효율을 높이고, 면역세포의 작용에서 자유로운 새로운 약물 전달 플랫폼을 제안했다.

핵심 아이디어는 목적에 맞게 설계된 ‘재조합 단백질(Recombinant Protein)’과 나노 입자의 상호작용에 있다. 재조합 단백질은 매우 안정해 다른 단백질과 상호작용을 거의 하지 않는 큰 부분(α)과 특정 유전자 서열에 따른 기능성(예를 들면, 표적 지향성)을 갖는 작은 부분(β)로 이뤄졌다. 나노 입자 표면에 이 단백질로 보호막(Protein Shield)을 둘러싼 나노 입자는 외부 단백질로부터 보호받게 된다. 단백질로 단백질을 막는 ‘이이제이(以夷制夷)’ 효과를 갖게 된 것이다. (그림1)

연구진은 특히 재조합 단백질 보호막과 일반 나노입자가 생체환경에서 외부 단백질과 어떻게 상호작용하는지 파악하는 데 집중했다. 이를 위해 분자 컴퓨터 시뮬레이션과 단백질학(Proteomics) 등 다양한 경로 분석을 활용했다. (그림2) 또 재조합 단백질 보호막을 둘러싼 나노 입자를 유사 생체환경(55% Serum)에 오랜 시간 담가두면서 표적에 도달하는 현상을 관찰했다. 그 결과 4시간 정도 지나도 표적 암세포에 성공적으로 도착했으며 면역세포에 의해 포식되지도 않았다. (그림3)

나아가 생쥐 모델에 암세포를 심어 생체 효능검사도 진행했다. 그 결과 기존 약물 전달용 나노 입자보다 표적 암조직에 월등히 많이 도달했고, 일반 장기에 도달하는 양은 기존 나노 입자보다 훨씬 적었다. 이로써 연구진이 개발한 약물 전달체가 표적 암세포로 도달하는 효율이 높으며, 이 약물이 다른 장기에 쌓여서 만들어내는 ‘나노 독성(Nano Toxicity)’를 줄이는 효과도 입증했다. (그림4)

3. 기대효과

나노 독성과 단백질 코로나 현상은 나노 입자를 이용한 약물 전달 분야에서 치명적인 문제를 야기한다. 이 때문에 전 세계적으로 두 가지 문제를 극복하기 위한 다양한 연구가 진행되고 있다. 이번 연구는 기존 약물 전달 시스템에 큰 도약을 줄 수 있는 새로운 ‘전달 플랫폼’을 개발해 약물 전달 분야의 혁신적인 지표를 제안했다. 이 결과를 토대로 이 분야에서 새로운 학문적 발전을 이뤄질 것으로 기대한다.

또한 ‘단백질 보호막 생성을 통한 새로운 약물 전달 방법’이라는 새로운 학문적 방향을 제시할 수 있을 것으로 보인다. 특정 질병에 반응하는 효소를 발견하고 이용하게 된다면, 세포 침투라는 방법으로 암이나 관절 치료 등 다양한 질병을 고치는 방향으로 그 영역을 넓힐 수 있는 가능성을 보였기 때문이다.

이번 결과는 새로운 ‘표적 지향형 약물 전달 시스템의 원천기술’을 확보한 것으로도 볼 수 있다. 기존 약물 전달체 플랫폼을 대체할 이번 성과는 특허나 기술이전 등을 통해 국내 나노-바이오 산업에 기틀을 마련하는 계기가 될 것으로 전망된다.

[붙임] 용어설명

1. 단백질 코로나 현상(Protein Corona Phenomenon)

외부물질이 생체환경(혈장, 몸 내부)에 노출되면서 그곳에 존재하는 수백 가지 단백질에 흡착되는 현상을 일컫는다. 생체에 존재하는 다양한 단백질 중 몇몇 단백질들은 면역세포와 반응해 면역반응을 유도한다. 따라서 생체 단백질에 흡착된 외부물질들은 면역세포에 의해 제거된다. 장기(Organ)가 단백질 코로나 현상을 통해 외부물질을 제거하기도 한다. 이 현상은 우리 몸을 지키기 위한 면역반응으로서 반드시 있어야 하지만 약물 전달 치료를 위한 전달 물질에게는 치명적으로 작용한다.

2. 재조합 단백질(Recombinant Protein)

살아있는 세포 내에서 재조합 DNA(Recombinant DNA)를 발현시켜 얻은 단백질이 재조합 단백질이다. 재조합 DNA는 유전자 재조합(Genetic Recombination) 방법을 이용해 특정 유전자를 매개체(Vector)에 삽입해 만든 새로운 DNA다. 재조합 DNA를 인위적으로 세포 내에 발현시키면 그 세포의 유전자형과 표현형을 변화시킬 수 있다는 점을 이용해 재조합 단백질을 만든다. 재조합 DNA는 2개의 서로 다른 종(Species)으로부터 만들 수 있기 때문에 키메라 DNA(chimeric DNA)라고도 한다.

3. 나노 독성(Nano Toxicity)

일반적으로 나노 물질(~100㎚)이 우리 몸에 들어가 다양한 기작을 통해 유발되는 독성을 의미한다. 이번 연구에서 조명된 나노 독성은 약물 전달체가 생체 단백질에 흡착되면서 면역세포에 노출돼, 표적 암세포가 아닌 일반 장기에 쌓이면서 원치 않은 부작용(독성)을 나타내는 것으로 정의했다.

[붙임] 그림 설명