[붙임] 연구결과 개요

1. 연구배경

성체 신경발생(adult neurogenesis)은 성체 신경전구체(adult neural precursor)로부터 일생 동안 성인 뇌에서 새로운 신경세포 (neuron)들이 만들어지는 과정이다. 이는 성인 뇌 해마의 치상회 (dentate gyrus)부분과 측 뇌실 (lateral ventricle)의 뇌실 하대(subventricular zone)에서 국한적으로 일어난다. 최근에 신경 퇴행성 질병인 알츠하이머병, 파킨슨병을 비롯하여 신경 발달질병인 정신분열병, 다운증후군 등의 많은 신경장애 질병들의 뇌에서 성체 신경발생에 문제가 있는 것으로 확인되고 있다. 그러나 이들 질병에서 어떠한 생리학적·병리학적·세포 및 분자생물학적인 기작에 의해 성체 신경발생이 조절되는지, 그리고 새로운 신경 세포들이 기존에 존재하는 신경 네트워크에 어떻게 합류하게 되는지에 대해 알려진 것은 많지 않았다.

DSCR1 (Down syndrome critical region 1) 유전자는 염색체 21번에 위치하고 있으며, 다운증후군 환자에서 1.5배 더 많이 발현된다. 이번 연구 이전에는 DSCR1 단백질이 신피질 (neocortex)에서 신경 분화에 영향을 미치는 것으로 보고되었지만, 성체 해마 신경발생 (adult hippocampal neurogenesis)에서의 역할에 대해서는 전혀 알지 못했다.

TET1 단백질은 활성 DNA 탈메틸화 (active DNA demethylation)의 첫 단계로써 5mC에서 5hmC의 산화 반응 일으키며, 신경 전구세포의 증식에 관여하며 배아 및 성체 신경발생에 관여하는 유전자의 발현을 조절한다. 뇌에서 가장 많이 존재하는 micro RNAs 중 하나인 miR-124가, 뇌실 하대 (subventricular zone)에서 성체 신경 발생에 관여한다고 보고되었다. 하지만, 이들 후성조절 인자 (TET1 단백질과 miR-124)가 어떠한 상호 작용을 통해 성체 해마 신경발생 과정에 관여하는지에 대한 연구는 전무했다.

2. 연구내용

본 연구에서는 DSCR1 단백질이 성체 뇌의 해마 지역에서 일어나는 새로운 신경 발생에 필요하다는 것을 입증하고, 또한 성체 신경발생을 어떻게 조절하는지에 대한 세포·분자생물학적 기작을 규명하였다.

DSCR1 단백질이 TET1 유전자의 인트론 (intron)에 결합해서 TET1 mRNA의 접합(splicing)을 조절하여 TET1 유전자의 발현을 조절함을 확인하였으며, 발현된 TET1 단백질은 miRNA-124 프로모터 (promoter)의 탈메틸화를 조절함으로 miR-124의 발현 정도를 조절함을 밝혔다.

놀랍게도 다운 증후군 쥐 모델(Ts65Dn)에서 DSCR1 유전자의 숫자를 정상적으로 복원시킴으로써, 손상된 성체 해마 신경발생과 학습 및 기억 장애들을 회복시킬 수 있었다.

본 연구의 결과들은 DSCR1 단백질에 의한 후성조절 인자 (TET1 과 miR-124)의 발현 조절은 정상적인 성체 해마 신경발생 및 학습, 기억 능력 유지에 핵심적인 역할을 함을 보여준다.

3. 기대효과

이번 연구는 성체 해마 신경발생을 조절하는 기작에 대한 새로운 이론적 통찰력을 제공할 뿐만 아니라, 다운 증후군 환자들의 인지적 결핍을 치료할 수 있는 실마리를 제공할 수 있다고 기대된다.

또한 비정상적인 성체 신경발생을 동반하고 있는 알츠하이머병, 파킨슨병과 같은 퇴행성 신경 질환을 비롯한 많은 신경 발달장애 질환에 대한 치료제 개발 연구와 더불어, 성체 신경발생에 대한 기초 연구 분야에서 DSCR1 단백질의 중요성이 더욱 주목받게 될 것으로 기대된다.

[붙임] 용어설명

• .다운 증후군 (Down Syndrome)

지적장애를 일으키는 가장 흔한 유전적 질병인 다운 증후군은 염색체 21번이 정상인보다 하나 더 많이 존재함으로 발생한다. 또한 다운 증후군 환자는 모든 종족에서 나타나며, 그 빈도는 신생아 700 명중 1명이다. 하지만, 산모의 나이에 따라, 발생 빈도가 기하 급수적으로 증가 한다. 이들 환자들은 여러 종류의 질환을 갖고 있을 수 있지만, 지적장애를 필수적으로 동반하게 된다.

• 후성유전학 (Epigenetics)

유전자의 기능과 발현에 관한 연구는 유전학(genetics)을 바탕으로 한 염색체 부위, 즉 DNA 염기서열의 변화에 중점을 두고 있으나, 최근 들어 DNA 염기서열의 변화 없이 유전자 발현과 기능이 조절되는 기작에 관해 연구하는 후성유전학 (epigenetics)이 생성 되었다. 대표적인 예로, DNA에 메틸기가 붙는 DNA 메틸화와, DNA 와 결합하여 염색체를 이루는 히스톤 (histone) 단백질에 메틸기나 아세틸기, 인산기 등이 붙거나 떨어지는 히스톤 변형(modification) 등이 있다.

• 마이크로 RNA (miRNA)

MicroRNA (miRNA)는 17 ~ 25 개의 뉴클레오타이드 (nucleotide) 크기의 비암호화 RNA로써, 식물과 동물에서 매우 다양한 생물학적 기능을 조절한다. 각 miRNA는 약 100 ~ 200개의 메신저 RNA를 표적으로 할 수 있으며, miRNA 유전자의 약 50%는 후성 메틸화에 의한 발현 억제와 연결된 CpG islands와 관련되어있다.

[붙임] 그림설명

그림1. 다운 증후군 모델 쥐에서 나타나는 성체 신경발생 결손 및 학습, 기억 장애가 DSCR1 유전자의 숫자를 정상으로 만들어 줌으로 회복 됨.

그림2. DSCR1 단백질에 의한 성체 해마 신경발생의 분자 세포학적 기작

          ( *AHN: Adult hippocampal neurogenesis)