^*톤이비피(TonEBP, Tonicity-responsive enhancer binding protein 또는 NFAT5): 고장성 스트레스(hypertonic stress)에서 신장 세포를 보호하는 기능을 가지는 단백질로, 권혁무 교수가 1999년 존스홉킨스 의대에서 처음 발견했다. 최근 연구결과는 톤이비피 단백질이 염증 반응을 증가시켜 류마티스 관절염, 당뇨병성 신장질환의 발병을 촉진하며, 간암의 발병에도 관여하는 것을 밝혔다.

[붙임] 연구결과 개요

1. 연구배경

전 세계적으로 비만, 당뇨병 등 대사질환이 급속도로 증가하고 있다. 주된 원인은 높은 칼로리 섭취와 활동량의 감소로 인한 과도한 백색 지방세포의 지방 축적이다. 높은 열 생산(Thermogenesis) 능력으로 에너지를 소비하는 갈색 지방세포(Brown Adipocyte)와는 달리 백색 지방세포(White Adipocyte)는 에너지 소비(Energy Expenditure) 능력이 낮고 지속적으로 지방을 축적한다. 백색 지방세포의 지방 축적은 비만의 원인이 될 뿐만 아니라 만성 염증을 유발하고, 지방 축적 기능을 손상시켜 당뇨병, 지방간, 고지혈증 등 대사질환을 일으킨다.

최근 연구에서는 백색 지방조직에 갈색 지방세포의 기능을 가지는 베이지 지방세포(Beige Adipocyte)가 존재하는 것으로 밝혀졌다. 이들 세포는 추위에 노출되거나 운동을 할 때 에너지 소비 능력이 증가하는데, 이는 열 생산 조절의 핵심 단백질인 ‘베타3 아드레너직 수용체(β3 Adrenergic Receptor)’에 의해 조절되는 것으로 알려져 있다.

이에 비만, 당뇨 치료를 위해 이 수용체를 활성화하는 약물 개발이 활발히 진행되고 있으며, 실험쥐에서 이 약물들의 항비만, 항당뇨 효능도 밝혀졌다. 임상에서도 에너지 소비 촉진이 확인됐지만, 수용체 발현이 낮게 나타났으며 특히 비만인 사람에게는 그 발현이 더욱 낮아져 만족스러운 효능을 보여주지 못하고 있다. 때문에 비만, 당뇨병의 치료제 개발을 위해 베타3 아드레너직 수용체의 발현을 증가시키는 방법에 대한 연구에 관심이 모이고 있다.

한편 톤이비피(TonEBP)는 고장성 스트레스(hypertonic stress)에서 신장 세포를 보호하는 기능을 가지는 단백질로, 권혁무 교수가 1999년 존스홉킨스 의대에서 처음 발견했다. 최근 연구결과에서는 톤이비피 단백질이 염증 반응을 증가시켜 류마티스 관절염, 당뇨병성 신장질환의 발병을 촉진하며, 간암의 발병에도 관여하는 것으로 확인됐다.

2. 연구내용

본 연구에서는 체질량지수(BMI)가 높은 사람일수록 지방세포에서 톤이비피 단백질의 발현이 높은 것을 발견하고, 이 단백질의 발현 증가가 백색 지방세포의 에너지 소비 감소와 연관이 있을 것이라는 가설을 세워 다양한 모델의 실험쥐를 통해 이를 검증했다.

먼저 ‘톤이비피 단백질을 감소시킨 실험쥐’와 ‘정상 실험쥐’에 고지방식이로 비만을 유도하고 그 변화를 관찰했다. 그 결과 톤이비피 단백질이 감소된 실험쥐에서 에너지 소비가 증가하는 것이 확인됐다. 이들 실험쥐는 체중이 덜 증가하고, 지방조직 크기가 줄었으며, 지방간 · 인슐린 저항성 · 내당능 장애 · 지방간 등 대사질환도 개선됐다. 이와 함께 고지방식이를 하지 않은 실험쥐에서도 톤이비피 발현이 낮을 때 에너지 소비가 증가하는 것을 확인했다.

연구진은 이어 저온 자극에 의해 증가하는 열 발생 단백질 발현 및 베이지 지방세포의 특징이 톤이비피 단백질이 결핍된 실험쥐의 백색 지방조직에서 더 증가하는 것을 확인했다. 이어 톤이비피 단백질이 백색 지방세포에서 베타3 아드레너직 수용체의 발현을 억제하는 것을 발견했으며, 이에 따른 열 생산 단백질들의 감소로 지방세포의 에너지 소비가 감소하는 것을 확인했다.

실험쥐의 베타3 아드레너직 수용체의 발현 억제를 확인한 연구진은 사람의 지방조직에서도 같은 현상이 일어난다는 것도 밝혔다. 즉 톤이비피 단백질이 이 수용체의 발현을 막는다는 것이 확인된 것이다.

톤이비피 단백질에 의해 지방세포의 에너지 소비가 감소되는 세포 · 분자생물학적 기작은 다음과 같다. ⑴ 톤이비피 단백질이 과발현되면, ⑵ 톤이비피가 DNA 메틸화효소 1(DNA methyltransferse-1, DNMT1)과 결합하고, ⑶ DNA를 메틸화시키는 후성유전학적 조절(epigenetic regulation)을 통해 베타3 아드레너직 수용체의 발현을 억제한다. ⑷ 이는 열 발생 단백질들의 감소를 유도하여, 지방세포의 에너지 소비가 감소하고 비만을 촉진하게 된다.

3. 기대효과

본 연구의 결과들은 TonEBP 단백질을 활성을 억제를 통한 비만, 당뇨병등 대사질환 치료의 새로운 방향을 제시할 수 있음을 보여준다.

연구진은 이번 연구를 통해서 열 발생 조절의 핵심 단백질인 베타3 아드레너직 수용체의 발현이 DNMT1에 의해 후성유전학적으로 조절된다는 것을 밝혔다. 또한, 이 과정에 톤이비피 단백질이 중요한 역할을 한다는 것을 발견했다.

이는 백색 지방세포를 갈색 지방세포의 기능을 가지는 지방세포로 활성화시킬 수 있는 중요한 과학적 지식을 발견한 연구이며, 비만, 당뇨병 등 대사질환을 치료하는 약물을 개발하는데 새로운 방향을 제시할 것으로 기대된다.

현재 연구진은 톤이비피 억제제 개발을 통한 비만, 당뇨병 치료제 개발 연구에 주력하고 있다.

[붙임] 용어설명

1. 백색 지방세포(White adipocyte) / 갈색 지방세포(Brown -) / 베이지 지방세포(Beige -)

지방세포는 백색 지방세포(White adipocyte)와 갈색 지방세포(Brown adipocyte)로 나뉜다. 백색 지방세포의 주 기능은 에너지 저장이지만 갈색 지방세포는 에너지 소모를 주도하여 몸에 열을 내는 기능을 한다. 갈색 지방세포 안에는 미토콘드리아(mitochondria)가 많이 있으며 미토콘드리아 내막 단백질인 UCP1(uncoupling protein 1) 발현이 높아 지방산화로부터 나온 에너지를 열로 전환한다. 갈색 지방세포와 비슷한 기능을 가지고 있는 베이지 지방세포(beige adipocyte)는 저온 자극을 통해서 백색 지방조직 안에서 생성된다고 알려져 있다.

2. 열발생(Thermogenesis)

열 발생(thermogenesis)은 체온 유지에 중요한 생체 내 반응이다. 갈색 지방세포에서 일어나는 열 발생은 갑상선 호르몬(thyroid hormone)과 교감신경계(sympathetic nervous system)에 의해 조절된다. 노르에피네프린(norepinephrine)이 갈색 지방세포에 존재하는 베타-아드레날린 수용체(β-adrenergic receptor)와 결합하여 아데닐산 고리화효소(adenylate cyclase), 단백질 인산화효소 A(protein kinase A, PKA), 호르몬감수성 지방질가수분해효소(hormone-sensitive lipase)를 연속적으로 활성화시킨다. 그 결과, 중성지방이 유리지방산(free fatty acid)으로 전환되어 UCP1 발현이 높은 미토콘드리아에서 산화되면서 열 발생이 일어난다.

3. 후성유전학적 조절(Epigenetic regulation)

DNA의 염기서열이 변화하지 않는 상태에서 이루어지는 유전자 발현의 조절을 후성유전학적 조절(epigenetic regulation)이라고 한다. 이를 매개하는 분자적 수준의 이해는 아직 완벽히 밝혀지지 않았지만, 일반적으로 1) DNA의 CpG 염기서열 가운데 사이토신 염기에 특이적으로 일어나는 DNA 메틸화와 2) 히스톤 단백질의 변형에 의한 크로마틴 구조의 변화가 중요한 메커니즘인 것으로 알려져 있다. 이와 같이 DNA 염기서열의 변화 없이 크로마틴의 구조적 변화, ‘크로마틴 리모델링’에 영향을 주어 유전자 발현이 조절되는 기전에 관한 연구 분야를 ‘후성유전학’(Epigenetics)이라고 한다.

[붙임] 연구결과 개요, 용어설명

그림 1. 백색 지방세포와 톤이비피 관계 규명을 위한 연구 결과

Ⓐ 체질량지수(BMI)가 높은 사람일수록 지방세포에서 톤이비피 단백질의 발현이 높음. Ⓑ 톤이비피 단백질이 감소된 실험쥐에서 에너지 소비가 증가함. Ⓒ 톤이비피 단백질이 감소된 실험쥐에서 항비만 효능이 나타나고, 비만으로 인한 혈당 증가, 지방조직 팽창, 지방간 등이 개선됨. Ⓓ 저온 자극에 의해 증가하는 열 발생 단백질 발현 및 베이지 지방세포의 특징이 톤이비피 단백질이 감소된 실험쥐에서 더 증가함. Ⓔ 사람의 지방세포에서 톤이비피 단백질의 발현이 높을수록 베타3 아드레너직 수용체의 발현이 감소함.

그림 2. 톤이비피 단백질에 의한 비만 촉진 기작.

⑴ 에너지 과잉으로 증식된 지방세포에서 TonEBP 단백질이 증가함. ⑵ TonEBP가 DNA 메틸화효소1(DNMT1)과 결합하여 DNA를 메틸화시키는 후성유전학적 조절(epigenetic regulation)을 통해 베타3 아드레너직 수용체(β3 adrenergic receptor)의 발현을 억제함. ⑶ 이는 열 발생 단백질 및 베이지화 단백질들의 감소를 유도하여, 백색 지방세포의 에너지 소비가 감소하고 비만을 촉진하게 됨.