^*신경전달물질: 체내의 신경 세포(뉴런, neuron)에서 방출되며 인접하는 신경 세포나 근육에 정보를 전달하는 물질. 도파민과 가바(GABA; gamma-aminobutyric acid)는 대표적 신경전달 물질이다.

^*멜라토닌(melatonin): 뇌에서 분비되는 생체 호르몬. 수면 촉진 약물로도 사용된다. 기존의 뇌를 억제하여 수면을 유도하는 약물과는 다르게 멜라토닌 수용체를 활성화시켜 자연적인 수면을 유도하는 작용을 한다.

[붙임] 연구결과 개요

1. 연구배경

24시간을 주기로 지구가 자전함에 따라 일주기적인 환경 변화가 나타나며, 이로 인해 박테리아에서 사람에 이르기까지 지구상 대부분의 생명체는 일주기성 생체시계1)를 갖게 되었다. 하지만, 일주기성 생체리듬이 조절하는 중요한 생리현상 가운데 하나로 알려져 있는 수면(sleep)의 기원과 그 진화과정에 관한 이해는 매우 부족한 실정이다. 본 연구는 뇌(중추신경계)를 가지고 있지 않은 원시적 형태의 자포동물2) 히드라가 인간과 유사한 수면 행동을 보인다는 것을 처음으로 규명하였다. 또한, 히드라의 수면 행동을 조절하는 생리학적 원리와 수면조절 유전자 및 신경전달 물질3) 등의 기능을 중추신경계가 있는 다른 동물들과 비교 분석하였다.

2. 연구내용

본 연구팀은 적외선 카메라를 이용하여 히드라의 움직임을 24시간 연속 촬영함으로써 히드라가 불이 꺼진 밤 시간 동안 둔한 움직임을 보인다는 것을 관찰하였다. 다양한 동물 종에서 공통적으로 나타나는 수면 행동의 특징들을 하나씩 검증해나감으로써 이러한 히드라의 행동이 사람의 수면 행동과 일치한다는 것을 증명하였다.

움직임을 나타내지 않는 히드라에게 빛이나 음식과 같은 외부 자극을 주었을 때에는 즉각적으로 반응하나, 같은 자극을 20분 이상 활동성을 없는 히드라에게 주었을 때에는 둔한 반응성이 나타나는 것을 확인하였다. 이는 각성 역치가 증가된 것으로, 연구팀은 20분 이상 연속적으로 활동성이 없는 상태를 히드라의 ‘수면’ 상태로 정의하고 하루 중 수면 양과 질을 정량적으로 분석하였다.

사람을 포함한 동물은 수면이 부족해질 경우 다음 날 수면 욕구가 증가하여 수면의 양과 질이 늘어난다. 이처럼 매일 일정한 수준의 수면을 취하려고 하는 성질을 ‘수면 항상성’이라고 한다. 연구팀은 히드라에게 물리적인 자극을 주거나 배양 온도를 높여줌으로써 히드라의 수면이 저해되는 것을 발견하였고, 다음 날 상대적인 수면 양이 증가하는 것을 확인하였다. 히드라에게도 ‘수면 항상성’이 작용하는 것이다.

수면을 유도하는 ‘멜라토닌(melatonin)’4) 호르몬이나 신경전달물질 ‘가바(GABA; gamma-aminobutyric acid)를 히드라에게 투여할 경우 사람과 마찬가지로 히드라의 수면이 증가하는 것을 관찰하였다. 이와는 대조적으로 각성을 유도하며 수면을 억제하는 ’도파민(dopamine)’을 히드라에게 투여할 경우 다른 동물들과는 다르게 수면이 오히려 증가하는 것을 확인하였다. 이러한 결과는 히드라의 수면도 사람과 유사한 방식으로 멜라토닌과 가바에 의해 조절될 수 있으며, 도파민은 중추신경계의 진화 과정에서 정반대의 수면조절 기능을 획득하였을 가능성을 시사한다.

히드라의 수면을 조절하는 유전자를 탐색하기 위해 연구팀은 물리적인 자극을 가하여 수면을 억제한 히드라에서 변화하는 212개의 유전자들을 발굴하고 이들의 수면조절 기능을 탐색하였다. 이 가운데 예쁜꼬마선충, 초파리, 쥐 등 다른 동물 종에서 수면을 촉진하는 인산화 효소로 알려져 있는 PRKG1을 확인하였으며, 형질전환 초파리 수면 모델을 이용한 유전자 기능 탐색을 이용해 수면을 조절하는 새로운 물질대사 경로로 아미노산 오르니틴 대사와 오르니틴 대사효소 OAT(ornithine aminotransferase)를 규명하였다.

마지막으로 연구팀은 뇌를 가지고 있지 않은 히드라가 왜 수면 행동을 나타내는지를 확인하기 위해 물리적인 자극과, 도파민 합성 효소 억제제, 인산화 효소 PRKG1 억제제 등의 투여를 통해 히드라의 수면을 저해한 후 체세포의 증식을 검사하였다. 히드라의 수면을 억제하는 방법에 상관없이 모두 히드라의 체세포 증식이 감소되는 것을 확인함으로써, 히드라는 세포 증식을 촉진하기 위해 잠을 잔다는 것을 증명한 것이다.

3. 기대효과

중추신경계를 가지고 있지 않은 히드라의 수면 행동을 인간을 포함한 고등 동물의 수면 행동과 비교 연구함으로써, 원시생명체로부터 발전해 온 수면조절의 원리에 관한 원천지식을 습득하고 세포 수준에서 작용하는 새로운 수면조절 유전자를 규명하였다. 이를 통해 종의 진화에 함께 발달해 온 수면의 생리학적 기능과 수면조절 기전의 보전 및 변형을 추적하고 “수면의 기원”에 관한 새로운 모델을 제시할 수 있다. 또한, 새롭게 발견된 수면조절 유전자의 분자생물학적 기능 결핍에 따른 수면장애의 원인 규명과 치료제 개발에 기여할 수 있다.

[붙임] 용어설명

1. 일주기성 생체시계 및 유전자(Circadian Clock Gene)

생명체는 대부분 지구 자전에 의한 낮과 밤의 일주기적 환경 변화에 적응하기 위해 24시간 주기의 생체리듬을 갖는 방향으로 진화해왔다. 생명체를 구성하는 일부 유전자들은 24시간을 주기로 작동하는 전사 및 번역 과정을 통해 단백질로 합성된다. 이러한 일주기성 유전자 발현은 일주기성 생체리듬을 제어하는 근본적인 분자생물학적 작용원리로, 분자시계(Molecular Clock)라고도 부른다. 분자시계를 구성하는 생체시계 유전자는 일주기성 유전자 발현의 특정 단계를 조절함으로써, 일주기성 생리현상과 동물 행동을 유지한다. 일주기성 리듬(Circadian Rhythm)은 인지 기능, 수면 주기, 체온, 호르몬 분비의 일주기적 조절뿐만 아니라 개체의 다양한 생리현상 유지에 광범위하게 작용한다.  

 2. 자포동물

먹이 잡을 때 사용하는 특화된 자세포를 가지고 있어 자포동물로 부른다. 히드라, 산호, 말미잘, 해파리와 같은 동물이 포함된다. 다세포동물 가운데 해면동물에 이어 가장 하등한 동물이다. 

 3. 신경전달물질

체내의 신경 세포(뉴런, neuron)에서 방출되며 인접하는 신경 세포나 근육에 정보를 전달하는 물질. 인접하는 세포에는 신경전달물질을 받아들이는 수용기가 있다. 가바는 대표적인 억제성 신경전달 물질이며, 도파민은 주로 흥분성 신경전달 물질로 작용하나 경우에 따라 이 물질을 전달 받은 신경세포의 기능을 억제하기도 한다. 

4. 멜라토닌

뇌에서 분비되는 생체 호르몬. 수면 촉진 약물로도 사용된다. 기존의 뇌를 억제하여 수면을 유도하는 약물과는 다르게 멜라토닌 수용체를 활성화시켜 자연적인 수면을 유도하는 작용을 한다.

[붙임] 그림설명

그림 1. 히드라의 수면행동 분석법 개발과 수면 항상성 검증

(A) 실험에 사용된 히드라 불가리스(Hydra vulgaris) 종의 사진. white bar = 1 mm.

(B) 적외선 카메라 촬영을 이용한 히드라 활동성 측정 및 수면행동 분석 기법 모식도.

(C and D) 12시간 광주기(12시간 낮 : 12시간 밤) 조건에서 밤 (C) 혹은 낮 (D) 6시간 동안 기온을 10도에서 20도로 올렸을 때 나타나는 히드라의 수면억제 현상. 특히 밤 시간 동안 수면이 억제될 경우, 다음 날 기온을 다시 10도로 낮추었을 때 수면 항상성 작용에 의해 수면 시간이 증가하는 현상이 관찰됨.

그림 2. 히드라의 수면결핍에 따른 유전자 발현 분석과 형질전환 초파리의 수면모델을 이용한 새로운 수면조절 유전자 탐색

(A) 물리적 자극을 이용해 인위적으로 수면이 억제된 히드라에서 유전 정보의 발현양이 증가(빨간색)하거나 감소(초록색)하는 212가지 유전자를 발굴함.

(B) 수면 상태에 따라 그 유전 정보의 발현이 변하는 히드라 유전자의 상동 유전자 분석. 초파리, 쥐, 사람의 수면과 관련 있는 41가지 상동 유전자를 발굴함.

(C) 초파리의 신경세포에서 히드라 수면과 관련된 각 상동유전자의 유전 정보 발현을 억제 하였을 때 나타나는 하루 수면 시간의 변화 검사. 아미노산 가운데 하나인 오르니틴 대사효소 OAT(ornithine aminotransferase)를 포함하여, 수면을 억제하는 11개의 새로운 수면조절 유전자를 발굴하고 그 기능을 검증함.

그림 3. 히드라의 수면 억제에 따른 세포증식 감소 규명

물리적 자극(MSD, mechanical sleep deprivation)이나 도파민 합성 저해(3IY, a tyrosine hydroxylase inhibitor), 또는 수면촉진 인산화 효소 저해(KT5823, a PRKG1 inhibitor) 등을 통해 히드라의 수면을 인위적으로 억제할 경우, 히드라 세포 내 DNA 복제에 따른 BrdU(bromodeoxyuridine) 신호가 공통적으로 감소되는 것을 확인함. 이는 정상적인 수면이 히드라 세포의 성장과 분열을 촉진한다는 점을 시사함.

그림 4. 중추신경계(central nervous system)의 발달에 따른 수면조절 기전의 진화 발생적 기원 모델

자포동물 히드라는 일주기성 생체리듬을 가지고 있지 않아 그 수면 행동이 주로 항상성 수면조절 기전에 의해 제어되며, 중추신경계를 가지고 있지 않기 때문에 원시적 형태의 수면조절 기전, 특히 각 세포 수준의 수면조절과 대사 작용을 통한 수면조절 기전이 발달되어 있는 것으로 추측됨. 절지동물 초파리부터는 일주기성 생체리듬과 중추신경계가 확립됨에 따라 생체시계와 수면조절 신경세포 회로 등 신경계 중심의 수면조절 기전이 특화되어 나타나기 시작한 것으로 예상됨. 포유류의 경우, 수면을 여러 상태(stage)로 분화할 수 있으며 시스템 수준에서 여러 가지 생리 현상과 중추신경계의 상호작용을 통해 계층적인 수면조절 기전이 확립되었을 것으로 보임.