^*DNA(디옥시리보핵산): 단백질 설계도(유전자)를 이루는 물질. 실 두 개가 꼬인 것 같은 이중 나선 구조다. DNA에 저장된 유전자에 따라 특정 단백질이 합성된다. 단백질의 실제합성은 세포 속의 리보솜에서 일어나며 유전자에 따라 단백질 만들어지는 일련의 과정을 유전자 발현이라 한다.

^*NSMF: NMDA Receptor Synaptonuclear Signaling And Neuronal Migration Factor, 기존에는 신경 세포 이동을 촉진해 뇌의 발달과 형성에 관여한다고 알려진 단백질인데, 이번에 이 단백질의 새로운 역할을 밝혀냈다.

[붙임] 연구결과 개요

1. 연구배경

모든 생명 활동에 필요한 정보는 DNA1)에 저장되어 있다. 따라서 오차 없는 DNA복제를 통해 유전정보를 성공적으로 후대에 전달하는 것은 종의 유지에 필수적이다. 세포는 이러한 유전자의 복제과정에서 화학물질, 방사선, 활성산소와 같은 다양한 유전독성 물질에 끊임없이 노출이 되어 오류가 생기며 이에 따라 복제가 멈추는 현상을 DNA복제 스트레스2)라고 한다. 이러한 DNA복제 스트레스를 제대로 처리하지 못한다면 결국 유전체(Genome, 게놈) 전체의 불안정성을 야기하게 되며, 이는 세포의 죽음과 노화를 촉진 시킬 뿐만 아니라 암과 같은 심각한 질병을 일으키는 핵심 기전으로 알려져 있다. 본 연구에서는 세포가 어떻게 DNA 복제 스트레스를 인식하고 해소하는지에 대하여 지금까지 알려지지 않은 작동원리를 밝혀내어 ‘유전체의 안정성을 어떻게 유지하는가’에 대한 근본 원리를 규명하였다.

2. 연구내용

본 연구팀은 기존에 뇌의 발달과 형성에 관여한다고 알려진 NSMF3) 단백질이 다양한 내·외인성 유전독성물질에 노출돼 유발되는 DNA 복제 스트레스에 반응해 복제 스트레스를 해소시킬 수 있는 효소들을 적재적소에 배치함으로써, 결과적으로 DNA복제를 성공적으로 유도하는 새로운 역할을 한다는 사실을 밝혀냈다.

연구진은 뇌 이외에 다양한 장기세포에서 발현이 된 NSMF의 역할을 밝혀내기 위해서 프로테오믹스4) 기법을 활용한 결합 단백질 네트워크 분석을 통해 NSMF가 DNA복제 스트레스 해소 효소들과 결합되어 있다는 것을 밝혀냄으로써 NSMF의 DNA 복제 스트레스와의 연관성을 확인하였다.

살아있는 세포에서 실시간으로 단백질 위치를 확인할 수 있는 단초점 세포 형광이미징 기법을 이용하여, 세포 핵 내부에 DNA 복제 스트레스에 의해 DNA 복제가 멈춘 위치로 NSMF 단백질이 빠르게 이동하는 것을 관찰하였으며, 이 때 NSMF가 PRP19, ATR과 같은 DNA 복제 스트레스 해소 단백질들을 해당 장소로의 이동하도록 유도하는 것을 확인했다.

유전자가위로 관련 유전자를 제거해 세포 내 NSMF 단백질 발현을 억제했을 때, DNA 복제 오류가 쌓이게 되어 DNA 복제 멈춤이 증가하고, 스트레스가 해소되지 못해 결국 세포의 사멸에 까지 이르게 됨을 확인하였다.

또 NSMF 유전자가 결손 된 마우스(쥐) 모델을 이용해서 이와 같은 사실을 입증했다. 세포수준을 넘어 개체수준의 연구를 통해 유전독성 화합물질 처리에 의해 유도된 DNA 복제 스트레스가 NSMF 단백질에 의해 조절돼 유전체 항상성이 유지된다는 사실을 최초로 밝혀냈다.

3. 기대효과

이번 연구를 통해 NSMF 단백질이 다양한 원인으로 유발된 DNA 복제 오류를 인지하고 DNA 복제 스트레스를 해소를 유도함으로써 결과적으로 유전체 불안정성 해소에 필수적인 역할을 함을 밝혀내었다. 기존 발암 유전자에 의해 크게 증가된다고 알려진 DNA복제 스트레스를 조절 할 수 있는 작동원리의 규명은 향후 암 발생 억제 및 암 치료제 개발에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.

[붙임] 용어설명

1. DNA (디옥시리보핵산)

단백질 설계도(유전자)를 이루는 물질. 실 두 개가 꼬인 것 같은 이중 나선 구조다. 30억개가 넘는 염기쌍으로 구성된다. DNA에 저장된 유전자(염기쌍의 특정 부분)에 따라 특정 단백질이 합성된다. 단백질은 근육과 같은 우리 몸의 구성 요소일 뿐만 아니라 각종 효소의 구성이 성분이다.

2. DNA 복제 스트레스(DNA replication stress)

DNA 복제과정에서 다양한 내·외인성 유전독성물질에 지속적으로 노출되어 생기는 오류로 인해 DNA 복제가 멈추는 현상. 복제 스트레스가 지속되면 유전체의 불안정성이 야기된다.  

3. NSMF (NMDA receptor synaptonuclear signaling and neuronal migration factor)

신경세포의 이동성에 관여한다고 알려진 단백질로써 신경세포외 다른 세포에서 그 기능과 작용기전에 대해서는 알려진 바가 거의 없었다.

4. 프로테오믹스 질량분석법(Proteomics Mass spectrometry)

특정 조건하에서 양이 늘어나거나 줄어드는 단백질을 동시에 찾아내어 세포안에서 일어나는 일을 단백질 수준에서 분석할 수 있는 실험기법. 질량분석기법을 통해 모든 단백질을 상관관계를 총체적으로 분석한다. 수만 가지의 단백질을 동시에 정량·정성적으로 분석할 수 있다.

그림 1. NSMF 단백질은 DNA복제 멈춤 위치를 인식하고, ATR/ATRIP, PRP19/CDC5L 단백질 복합체의 결합을 유도함으로써 DNA 복제 스트레스 해소를 돕는다. 이를 통해 유전체 불안전성(Genomic instability)을 막고, 유전물질이 온전히 보전되는 유전체의 항상성에 기여함.