^*가시광선: 빛(태양광)은 고유의 파장을 갖는데, 이중 인간이 감지할 수 있는 영역의 파장. 자외선 영역보다 파장이 길다. 참고로 파장과 에너지는 반비례한다.

[붙임] 연구결과 개요

1. 연구배경

다양한 생리 활성을 가진 천연물, 의약품 등의 유용한 분자는 고리 구조를 포함하고 있는 것으로 알려져 있다. 그 중에도 FDA 데이터베이스의 75%에 달하는 구조가 질소를 포함한 고리 화합물로 알려져 헤테로 고리 화합물(heterocycle)1)을 합성하는 방법은 많은 관심을 받고 있다. 질소를 포함한 두고리 화합물(bicyclic compound) 중 피롤라이지딘(pyrrolizidine)을 중심 구조로 갖는 필시카이니드(Pilsicainide)는 경구 투여가 가능한 항부정맥제로 활용되고 있으며, 스와인소닌(swainsonine)은 인돌리지딘 골격을 가진 알칼로이드(alkaloid)로 면역 조절 및 항암 효과 등 화학요법의 잠재적 약물로 알려져 있다.

고리화 반응(cycloaddition)2)은 다양한 크기의 고리 구조를 도입하는데 효율적인 방법으로 알려져 있으며 높은 에너지를 가지는 자외선이나 금속, 루이스산(lewis acid) 등을 이용한 고리화 반응들이 개발되었다. 최근 가시광선과 같은 에너지원을 이용하여 기존 합성법보다 효율적이고 친환경적인 합성법이 활발하게 연구되고 있다.

2. 연구내용

본 연구팀은 가시광선(청색광) 하에서 유기광촉매를 이용하여 알카인(Alkyne)3)과 이민(Imine)4)의 [2+2] 고리첨가반응(고리모양이 만들어지는 반응) 및 연쇄적인 자리옮김반응(rearrangement)5)을 통한 피롤라이지디논 합성법을 새롭게 개발했다. 오각-오각 접합 고리 구조인 피롤라이지디논 뿐만 아니라, 탄소가 하나 더 추가되어 커진 오각-육각 접합 고리 구조인 인돌라이지디논도 합성할 수 있었다. 추가적인 반응을 통해 다양한 피롤라이지딘 유도체 또한 합성할 수 있음을 확인하였다.

같은 반응 조건에서 알카인 대신 알켄(Alkene)6)을 도입할 경우 이민과 케톤이 동시에 반응에 참여하며 [4+2] 고리첨가반응으로 1,4-옥사진(1,4-oxazine)을 합성할 수 있었다. 탄소, 헤테로 원자 등을 추가하여 더 큰 고리 구조도 합성 가능함을 확인하였다.

메커니즘 규명 실험들과 밀도범함수이론 (Density Functional Theory)7) 계산 결과를 통해 합성 과정을 설명하는 모델을 제시했다. 가시광선의 에너지를 받아 들뜬 상태가 된 유기광촉매가 알카인과의 산화-환원8) 반응으로 라디칼9) 중간체를 형성하게 된다. 이 라디칼 중간체는 이민과 고리첨가반응으로 질소를 포함한 사각 고리 구조인 ‘아제틴(azeitne)’이 중간체를 형성한다. 이 중간체의 고리 무리 (ring strain)10)로 인한 고리 열림(ring opening)11) 반응이 일어나고 연속적인 산화 및 고리화 반응으로 피롤라이지디논이 형성됨을 확인하였다. ‘알켄’ 역시 들뜬 상태가 된 유기광촉매가 산화-환원 반응을 기반으로 고리화 반응을 일으키는 것으로 밝혀졌다.

3. 기대효과

본 연구에서는 다양한 작용기가 도입된 화합물을 온화한 조건으로 합성하여 생물학적 효능을 갖는 화합물과 신약 개발에 기여했다. 또 금속 촉매 대신 유기 촉매를 도입하여 저렴하고 환경 친화적으로 질소 다고리 구조를 합성할 수 있었다. 다양한 고리 구조 합성에 유용한 방법으로 활용될 것으로 기대된다.

[붙임] 용어설명

1. 헤테로 고리 화합물(heterocycle)

탄소 원자와 하나 이상의 비탄소 원자의 고리 구조를 가지는 유기물질

2. 고리첨가반응(cycloaddition)

π 전자를 가진 두 화합물이 접근해 고리형 전이 상태를 만든 상황에서 π 결합을 하는 양쪽 끝 원자의 π 전자가 서로 협동하여 두 개의 새로운 σ 결합을 형성해 고리 모형 화합물을 만드는 반응.

3. 알카인(alkyne)

탄소-탄소 간에 삼중 결합을 하는 작용기를 일컬으며, 이러한 작용기를 포함하는 화합물을 알카인이라고 한다. 유기 화합물의 골격이 되는 탄소 원자의 경우, 원자의 최외각 전자가 4개 있다. 탄소 원자는 최외각 전자를 서로 ‘공유’하는 형태로 결합을 하는데, 최외각 전자 중 3개를 서로 공유하는 결합을 삼중 결합(총 6개의 전자가 참여)이라 한다. 삼중 결합은 파이결합 두 개와 시그마 결합 하나로 이뤄진다.

4. 이민(imine)

탄소-질소 간에 이중결합(C=N)을 하는 작용기를 일컬으며, 이러한 작용기를 포함하는 화합물을 이르는 말이다. 탄소 원자는 2개의 추가적인 단일 결합, 질소 원자는 1개의 추가적인 단일 결합을 갖는다.

5. 자리옮김반응(rearrangement)

한 분자 안에서 원자나 원자단의 결합 위치가 바뀌는 반응 

6. 알켄(alkene)

탄소-탄소 이중결합(C=C)을 하는 작용기를 일컬으며, 알켄은 적어도 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합(C=C)을 가지는 유기 화합물 전체를 이르는 말이다. 탄소 원자 두 개가 결합할 때 각각 원자가 갖는 4개의 최외각 전자 중 2개의 외각 전자가 반응에 참여해, 하나의 파이 결합과 하나의 시그마 결합을 형성한다.

7. 밀도범함수이론 (Density Functional Theory)

물질, 분자 내부에 전자가 들어있는 모양과 그 에너지를 양자역학으로 계산하기 위한 이론 중 하나

8. 산화-환원(redox, reduction-oxidation)

원자의 산화수가 달라지는 화학 반응이다. 산화와 환원은 서로 반대 작용으로, 한쪽 물질에서 산화가 일어나면 반대쪽에서는 환원이 일어난다. 산화(oxidation)는 분자, 원자 또는 이온이 산소를 얻거나 수소 또는 전자를 ‘잃는’ 것을 말한다. 환원(reduction)은 분자, 원자 또는 이온이 산소를 잃거나 수소 또는 전자를 ‘얻는’ 것을 말한다. 위 개요에서는 전자의 이동을 의미한다.

9. 라디칼(유리기, radical)

비공유 홀전자를 가지며 독립적으로 존재하는 화학종을 의미한다. 보통 분자에서는 회전 방향이 반대인 전자 2개가 전자쌍을 하나 만들어 안정한 상태로 존재하나, 라디칼은 비공유 활성 전자를 가지고 있어서 일반적으로 불안정하고 이로 인해 큰 반응성을 가지며 수명이 짧은 것이 특징이다.

10. 고리 무리(ring strain)

고리 모양의 화합물에 있어서 원자가 각이 정상값에서 변화해 내부 에너지가 증가하는 것.

11. 고리 열림 반응(ring opening)

이중결합 또는 다른 작용기(functional group)을 포함하고 있는 고리 구조가 고리 무리(ring strain)을 줄이는 반응으로 고리의 이중결합 하나가 풀리면서 이 두 개의 이중결합을 형성하게 된다.

[붙임] 그림설명

그림 1. 질소 고리 화합물 피롤라이지딘(pyrrolizidine) 유도체와 옥사진(oxazine) 유도체 합성법. 청색광선(blue LED)과 유기광촉매(organophotocatalyst)를 이용해 이민과 알카인 또는 알켄 간의 화합물 합성 반응을 개발했다. 그림(a)의 이민과 알카인(막대 3개)가 반응해 사각형 고리 모양인 아제틴 중간체가 합성된다. 추가적인 고리 열림과 자리옮김반응으로 피롤라이지디논과 인돌라이지디논이 합성되는 과정을 도식화했다. 이때 알카인이 광촉매에 의해 산화되면서 반응이 시작된다. 그림(b)는 이민과 알켄(막대 2개)간의 산화적 고리첨가 반응을 통해 1,4-옥사진 유도체가 합성되는 과정을 도식화한 것이다.