Press release

2021. 12. 2(목) 부터 보도해 주시기 바랍니다.

시판 항산화제서 강력 항암 기능 찾았다! ...‘약물재창출’ 성공 사례 주목

UNIST연구진, 항산화제의 암세포 생존 돕는 단백질 억제 기능 규명 ·신규 항암성분 개발
새로운 트랩원단백질 억제 부위·작용 기전 밝혀내· 임의 복용은 위험.. JACS 표지선정

국내 연구진이 시판 건강기능식품에서 항암성능을 찾아내고 그 작용원리를 규명했다. 이를 기반으로 이 약품보다 더 성능이 뛰어난 신규 항암물질도 찾아냈다. 안전성이 검증된 약물을 새로운 치료제로 탈바꿈시키는 약물재창출 전략의 성공 사례가 될지 주목된다.

UNIST (총장 이용훈)생명과학과 강병헌·이창욱 교수팀은 미토큐(MitoQ)가 암세포 미토콘드리아에서 과다 생성된 트랩원(TRAP1) 단백질을 억제해 항암활성을 가진다는 연구결과를 발표했다. 이 같은 연구결과는 저명 화학 저널인 미국화학학회지(JACS) 표지논문으로 선정돼 12월 1일자(현지시각)로 출판됐다.

연구진은 암세포 미토콘드리아에 침투하는 약물을 연구하던 중 트랩원 단백질에 작용하는 특정 화학구조를 발견하고, 이 화학구조를 갖는 기존 약물들을 스크리닝해 미토큐를 찾아냈다. 미토큐는 미국, 유럽 등지에 시판되는 항산화 건강기능식품이다.

미토큐의 목표물인 트랩원은 암세포 미토콘드리아에서 다량 발견되는 단백질이다. 종양 성장을 촉진하고 항암치료에 대한 저항성을 높이는 암 유발 물질로 알려져 있지만, 이를 억제할 치료 약물 개발은 그동안 연구 초기단계에 머물러 있었다.
[연구그림] 트랩원 단백질의 구조와 억제약물의 결합부위

연구팀은 이번 약물 재창출 연구결과로 임상에 실제 사용할 수 있는 트랩원 저해물질을 확보했다. 특히 트랩원의 발암 활성을 강력하게 제어하는 새로운 약물 결합 부위를 세계 최초로 발굴해냈다. 미토큐가 기존에 알려진 트랩원 단백질 활성 억제부위(ATP binding site)가 아닌 다른 부위에 달라붙어 이 단백질의 활성을 억제한다는 사실을 초고해상도 단백질 결합구조 분석 등을 통해 밝혀냈다. 기존 활성 억제부위를 목표로 하는 약물의 경우, 중요 세포 기능을 담당하는 다른 단백질의 활성을 의도치 않게 저해해 예상치 못한 부작용을 유발할 가능성이 있었다.

작용기전도 기존 신약 후보 물질과 다르다. 미토큐는 트랩원 단백질의 입체 구조를 파괴할 뿐만 아니라, 트랩원 단백질이 목표 단백질과 결합하는 것까지 막는다. 미토큐가 목표 단백질이 결합해야 할 자리(client binding site)를 대신 차지하기 때문이다. 암세포의 생존을 돕는 트랩원의 기능이 원천적으로 차단돼 효과가 더 좋다.

또 연구진들은 확보한 신약개발 원천기술을 바탕으로 미토큐 보다 트랩원 단백질 활성 억제 기능이 뛰어난 신규 항암 물질들을 성공적으로 도출해 논문에 보고했다.
[연구그림] JACS 표지논문

연구를 주도한 강병헌 교수는 “트랩원 억제제의 성능은 암 종류(암종)와 개인별 편차가 매우 클 수 있다”며 “암환자들이 임의로 미토큐를 구입해 복용하는 것은 매우 위험할 수 있어 개발된 치료물질들에 대한 임상연구 결과를 기다릴 필요가 있다”고 부연했다.

신약개발은 많은 비용과 오랜 시간이 필요할 뿐만 아니라, 예기치 못한 독성 발견으로 약물 개발이 중단되는 위험 또한 크다. 안정성이 검증된 기존 약물을 새로운 목적의 치료제로 개발하는 약물재창출 전략에 전 세계 제약회사와 신약개발 연구자들의 이목이 집중되는 이유다. 에볼라 치료제로 개발됐지만 코로나 치료제로 인정받은 렘데시비르나 위궤양 치료였지만 탈모치료에 널리 쓰이는 미녹시딜 등이 대표적이다. 하지만 신약개발 만큼이나 특정 질병에 효과가 있는 치료제를 기존 치료제 중에서 찾아내는 것은 모래사장에서 바늘 찾기 수준으로 어렵다.

한편, 최적화된 물질들을 치료용 약물로 개발하기 위한 후속 연구는 교원창업 기업인 ㈜스마틴바이오와 함께 진행하고 있으며, 환자에게 투여할 수 있는 치료제 개발에 필수적인 비임상 연구가 현재 진행 중이다. 미토큐를 포함한 다양한 항산화제들의 용도특허와 신규 치료물질에 대한 물질 특허도 확보한 상황이다. 특히 논문발표와 함께 국가신약개발사업단(단장:묵현상)의 비임상 후보물질 개발 과제로 예비선정 돼, 환자에게 투여 가능한 치료제 개발 연구가 한층 더 힘을 얻게 됐다.

본 연구는 과학기술정보통신부의 개인기초연구와 중소벤처기업부의 TIPS 프로그램의 지원으로 수행됐다.

논문명: Mitoquinone Inactivates Mitochondrial Chaperone TRAP1 by Blocking the Client Binding Site
자료문의

대외협력팀: 김학찬 팀장, 양윤정 담당 (052) 217 1228

생명공학과: 강세병 교수 (052) 217 2521
  • [연구그림] JACS 표지논문
  • [연구그림] 트랩원 단백질의 구조와 억제약물의 결합부위
  • [연구그림] 신규 항암 물질의 활성과 작용기전

[붙임] 연구결과 개요, 용어설명

1. 연구배경

그동안 트랩원 (TRAP1)과 같은 계열의 단백질들 (Hsp90 계열 단백질)은 ATP binding site(에너지인 ATP를 공급하기 위한 ATP 결합부위)를 타겟으로 약물개발이 진행됐다. 이와 같은 전략은 각종 kinase(다른 단백질의 효소작용을 돕는 단백질 등) 억제제 개발에서 흔히 사용해 온 신약개발 전략이다. 하지만, 그런 이유 때문에, 중요한 세포 기능을 담당하는 다양한 단백질들 (kinase를 포함하여 ATP binding site를 가지고 있는)에 대하여 비특이적 활성 저해를 유도해 예상치 못한 부작용을 유발할 수 있는 것으로 보고되고 있다. 따라서, 타겟 단백질에 대한 선택적 결합력을 높이고 비특이적 결합은 최소화하기 위해서 알로스테릭 저해제 (allosteric inhibitor, 알려진 약물결합부위가 아닌 다른 부위에 결합하는 저해제)의 개발이 많은 주목을 받고 있었으나, 실제 약물 개발로 이어지는 경우는 많지 않았다.

2. 연구내용

이번 연구에서는 일상적으로 섭취할 수 있는 건강기능식품인 미토큐(MitoQ)를 유망한 항암 목표물질인 트랩원(TRAP1) 단백질의 저해물질로 재창출했다. TRAP1을 과다 발현하는 각종 종양에서 안전성이 검증된 미토큐를 항암치료제로 사용할 수 있음을 제시하였으며, 동물실험에서도 항암 활성을 확인했다.

특히 TRAP1과 미토큐와의 고해상도 결합구조를 세계최초로 규명했다. 약물개발 속도를 높이기 위해서는 약물 개발 방향을 제시해 줄 수 있는 약물과 타겟 단백질간의 결합 구조정보가 필수이다. 이러한 구조 분석결과는 후속 신규물질 개발에 대한 매우 구체적인 구조 정보를 제공하고 있으며, 이를 기반으로 활성이 개선된 새로운 물질을 확보할 수 있음을 실험적으로도 증명 했다.(SB-U011, SB-U014, SB-U015 등의 개발).

본 연구 개발에서 발굴한 새로운 약물결합부위는 전형적인 알로스테릭 약물 결합 부위(allosteric drug binding site)로써, 기존 ATP 결합 저해 부위를 목표할 때보다 약물의 선택성이 획기적으로 개선됐다. 특히 미토큐는 알로스테릭 저해저로써 TRAP1 단백질의 3차 구조(단백질의 입체 구조 중 하나)를 변형하면서 동시에 TRAP1 단백질이 작용을 돕는 목표 단백질(client protein)간의 결합자체를 차단하는 작용기전을 가지고 있다. 덕분에 현재까지 개발된 억제제 중에서 TRAP1 단백질의 샤페론(chaperone) 기능을 가장 효과적으로 억제할 수 있다. 샤페론 단백질은 다른 단백질의 입체 모양을 바꿔주는 단백질을 말한다. 특정 단백질의 모양을, 그 단백질이 결합하려는 기질 단백질(목표 단백질)에 가장 적합하도록 꼬거나 접는 것과 같은 역할을 하는 셈이다.

3. 기대효과

본 연구는 TRAP1 타겟에 대한 선택적 결합력을 높이면서 타겟 단백질의 활성을 매우 효과적으로 억제할 수 있는 약물, 약물 결합부위를 세계 최초로 발굴한 것이다. 약물의 선택성 부분에서 획기적으로 개선된 약물개발에 물꼬를 튼 것으로 평가할 수 있다.

하지만 미토큐를 암 치료 목적으로 임의로 복용하는 것은 매우 위험할 수 있으며, 어떤 환자군에서 미토큐를 포함한 트랩원 억제제들이 치료 약물로 사용될 수 있는 지를 판단할 수 있는 임상시험 결과가 반드시 필요하다. 이와 관련된 후속 연구는 현재 진행 중이다.
 

[붙임] 그림설명
 

그림1. 원자 2~3개를 분리해 볼 수 있는 수준의 초고해상도(2.3 Å 해상도)로 본 트랩원(TRAP1) 단백질과 미토큐의 결합 구조 . 세계최초로 발굴한 새로운 약물결합위치 (붉은색원)를 기존 약물결합위치 (파란색원)와 비교하여 보여주고 있음. 신규 약물결합위치의 분자구조 정보로 약물 선택성과 활성을 획기적으로 개선한 트랩원 억제제를 개발함. 파란색 분자는 기존 ATP 모사 저해제 (ATP-mimic inhibitor)이며, 붉은색 분자는 미토큐, 오렌지색은 트랩원 단백질의 분자구조.
 

그림2. 신규 물질들의 항암 활성과 작용기전. 종양 동물모델 (in vivo xenograft model)을 활용하여, 신규 항암물질들(SB-U014, SB-U015)의 활성과 트랩원 의 선택적 약물 작용기전을 규명함. (왼쪽) 신규 항암물질들의 실험동물에서의 종양성장 억제 활성. (오른쪽) 실험동물에서 신규 항암물질들의 트랩원 선택적인 항암 작용기전.
 
unist

UNIST 홍보팀 news@unist.ac.kr

TEL : 052)217-1230FAX : 052)217-1229