[붙임] 연구결과 개요

1. 연구배경

TET (Ten-eleven-translocation) 단백질1)은 후생유전학적2) 효소로서 메틸화된 사이토신을 산화시켜 DNA 메틸화를 조절한다. 다양한 암 조직에서 유전적 변이 혹은 기능 손실이 관찰된다. 최근 암 조직 뿐 만 아니라 기타 여러 조직 및 질병에서 TET 단백질의 후생유전학적 역할이 주목을 받고 있지만 에너지 대사에서의 기능은 잘 밝혀져 있지 않았다.

최근 발표된 연구 결과에 따르면, TET 단백질이 지방세포의 분화에 영향을 미치고 에너지 대사에 연관되어 있을 가능성은 제기되어 왔으나, 실제 생체 내 TET 단백질의 기능을 조절하여 비만 치료에 활용할 수 있는지, 그렇다면 그 작용 메커니즘은 무엇인지 분명하게 밝혀져 있지 않다.

또한, 베타3 아드레날린 수용체3)를 통한 신호전달은 지방조직에서 지방분해 및 열 생성을 조절한다. 비만이 유도된 각종 동물모델이나 환자에서 베타3 아드레날린 수용체의 발현 및 신호전달이 억제되지만 이를 조절하는 분자 기전은 명확하게 규명되지 않았다. 따라서, 본 연구팀에서는 지방세포에서 TET 단백질을 통한 베타3 아드레날린 수용체의 발현 및 신호전달이 어떻게 조절되는지 작동원리를 밝혀내었다.

2. 연구내용

본 연구팀은 실험용 생쥐에 고지방식이를 제공하여 비만을 유도할 경우 지방조직에서 TET 단백질의 발현과 활성이 증가한다는 사실을 발견했다. 이에 이 단백질의 발현 증가가 지방세포의 에너지 대사 과정과 연관이 있을 것이라는 가설을 세운 뒤, 이를 지방세포 배양 및 동물모델을 활용하여 생체 내외에서 이를 검증했다. 이를 통하여, 지방세포에서 TET 단백질이 베타3 아드레날린 수용체 발현과 신호전달 과정을 조절하여 비만을 촉진한다는 것을 규명했다.

TET 단백질이 결손된 지방세포와 생쥐모델에서 베타3 아드레날린 수용체의 발현 과 신호전달이 증가하며 그 결과 열 생성 및 지방산 산화에 필요한 유전자 발현, 지방 분해, 열 생성이 촉진되는 것을 확인하였다.

또 연구진은 정상 실험쥐와 지방조직 특이적으로 TET 단백질이 결핍된 실험쥐에 고지방식이를 제공하여 비만을 유도하고 그 변화를 관찰했다. 그 결과, TET 단백질이 결핍 된 실험쥐에서 비만이 억제되는 것을 확인했다. 야생형(Wild type, 유전자 변형이 되지 않은 경우)에 비해 이들 TET 결손 생쥐에서는 지방세포의 크기 및 체중이 증가하지 않았으며, 인슐린저항성, 고지혈증, 지방간 등 각종 대사질환 및 지방조직 내 염증반응이 유도되지 않았다. 또한, 저온 자극이 가해질 경우 TET 단백질이 결핍된 생쥐에서 열 발생과 에너지 대사가 촉진되어 체온이 높게 유지되는 것을 확인했다.

특히, TET 단백질이 결핍된 생쥐 모델을 분석한 결과 TET 결손에 의해 최근 비만 치료에 각광 받고 있는 갈색지방의 활성이 증가함을 확인하였으며, 백색 지방조직 속 갈색 지방세포의 기능을 가지는 베이지 지방세포가 크게 증가함을 확인했다.

야생형 생쥐에서는 비만 유도 시 지방조직 내 베타3 아드레날린 수용체의 발현이 현저히 감소하지만 TET이 결손된 생쥐에서는 여전히 높은 수준으로 유지되었다. 이는 TET 단백질이 히스톤 탈아세틸화 효소에 직접 결합하여 베타3 아드레날린 수용체 유전자로 안내함으로써 그 발현을 직접적으로 억제하기 때문이다. 이를 통해 TET 단백질이 결핍된 실험쥐에서 비만이 유도되더라도 베타3 아드레날린 수용체의 활성이 여전히 높게 유지되어 지방세포의 에너지 소비와 열 생성이 증가하게 되어 비만이 억제됨을 확인하였다.

3. 기대효과

본 연구를 통해 TET 단백질이 지방조직에서 베타3 아드레날린 수용체의 발현 및 신호전달을 조절하는데 핵심적인 기능을 수행함이 확인됨에 따라 TET 단백질의 발현과 활성을 조절함으로써 비만 및 대사증후군을 치료할 수 있는 새로운 길을 열었다.

본 연구팀에서는 TET 단백질의 발현 및 활성을 조절하는 새로운 조절물질을 발굴하는 연구를 수행 중에 있으며, 이를 통해 비만, 당뇨 등 대사질환 및 암 치료제 개발에도 기여할 수 있을 것으로 기대된다.

[붙임] 용어설명

1. TET(Ten-eleven translocation)

TET 단백질은 TET1, TET2, TET3 단백질로 구성되며, DNA 상의 염기 중 하나인 메틸화된 사이토신(5-methylcytosine)을 연속적으로 산화시킨다. TET 단백질은 조직 특이적으로 발현되며, 각종 세포의 분화를 조절하고, 혈액암 및 여러 고형암의 개시 및 발달을 억제하는데 중요한 역할을 한다고 알려져 있다.

2. 후생유전학(epigenetics)

유전자의 DNA 염기서열의 변화가 없는 상태임에도 불구하고 후대로 유전이 가능한 형질이나 표현형이 유발되는 현상을 설명할 때 사용되는 개념이다.

DNA 염기가닥(유전자) 등에 분자표지가 붙는 방식으로 유전자 발현이 조절되는 것을 말한다. 분자표지로는 메틸, 아세틸 작용기가 있으며, 이 화학작용기가 붙이는 위치에 따라 DNA 메틸화, 히스톤 아세틸화, 메틸화로 나뉜다. 히스톤은 실처럼 생긴 DNA 염기가닥이 감겨져있는 단백질을 말한다.

DNA는 메틸화는 유전자 발현을 억제하고, 히스톤 아세틸화는 유전자 발현을 촉진하는 것으로 알려져 있다.

3. 아드레날린 수용체

아드레날린 또는 에피네프린을 작용제로 사용하는 막 수용체이다. 알파와 베타 아드레날린 수용체로 분류할 수 있으며, 교감신경계 작용을 매개한다.

4. 히스톤 탈 아세틸화 효소

히스톤 단백질을 구성하는 아미노산에서 아세틸기를 떼어내는 역할을 담당하는 효소이다. 일반적으로 히스톤 단백질에서 아세틸기가 제거되면 이 부위의 DNA 상에 존재하는 유전자의 발현이 억제된다고 알려져 있다. 히스톤 탈 아세틸화는 히스톤 아세틸화와 반대되는 개념이다.

[붙임] 그림설명

그림 1. TET 결손 생쥐에 고지방식을 먹이는 실험 결과

(A) 고지방식을 먹여 비만을 유도하였을 때 TET 단백질이 결핍 된 실험쥐의 체중이 덜 증가함(붉은색)

(B) TET 단백질이 결핍된 실험쥐(TKO)는 고지방식을 먹였을 때도 지방세포 크기가 덜 커짐

(C) TET 단백질이 결핍 된 실험쥐는 인슐린저항성이 개선됨

그림 2. TET 억제 실험쥐의 지방세포에서 베타3 아드레날린 수용체의 발현과 열 생성 증가

(A-D) TET 단백질이 결핍 된 실험쥐의 지방 조직에서 베타3 아드레날린 수용체의 mRNA와 단백질의 발현이 증가함

(E) TET 단백질이 결핍 된 실험쥐의 열 생성이 증가함

(F) TET 단백질이 결핍 된 실험쥐의 갈색 지방에서 열 생성 단백질의 발현이 증가함

그림 3. TET 단백질에 의한 베타3 아드레날린 수용체 발현 조절 원리와 대사질환 치료 전략 모식도

TET 단백질이 히스톤 탈 아세틸화 효소에 결합하여 베타3 아드레날린 수용체 발현을 직접적으로 조절함을 확인했다. 따라서 TET의 기능을 억제함으로써 지방조직에서 열 생성, 지방분해를 촉진하고 이를 통해 에너지 소비를 증진시켜 비만, 당뇨 등 대사질환을 치료할 수 있을 것으로 기대된다.