[붙임] 연구결과 개요

1. 연구배경

모든 진핵 세포에서 유전자는 다양한 요인에 의해 지속적으로 손상이 일어나며 적절히 복구되지 않는 경우 유전적 불안정성과 세포사멸을 야기할 수 있다. 특히 DNA 두 가닥 사이의 공유결합이 일어나는 DNA 결속손상1)은 DNA의 복제와 전사를 막고 DNA의 절단을 초래하여 치명적인 질병으로 이어질 수 있다. DNA 결속손상은 인간 세포에서 아직까지 그 복구 기작이 정확히 밝혀지지 않았다. 본 연구에서는 지금까지 연구되지 않은 DNA 결속손상 복구 기전을 밝혀내어 유전체의 안정성을 유지하는 기작에 대한 새로운 관점을 제시하였다.

2. 연구내용

본 연구팀은 DNA 결속손상에서 경로 선택에 중요한 역할을 하는 효소인 TRAIP2)의 새로운 결합 단백질로 ZNF212 단백질을 발견하였고 ZNF212 단백질이 다양한 유전독성물질에 의해 유발되는 DNA 손상반응에서 중요한 역할을 한다는 사실을 확인하였다.

본 연구팀은 포유동물 세포에서 TRAIP의 분자적 작동원리를 밝혀내기 위하여 효모단백질잡종법3)을 사용하여 TRAIP의 결합 단백질들을 분석하였고 ZNF212 단백질을 새로운 TRAIP의 결합 파트너로 확인하였다. 또한 세포 내에서 ZNF212의 발현을 감소시킨 후 유전독성물질을 처리하였을 때 세포의 생존율이 감소하고 이를 복구하기 위한 상동 재조합의 발생율이 현저히 감소하는 것을 밝혔다. 추가로 유전자가위를 이용하여 마우스 세포에서 ZNF212 단백질 발현을 제거하였을 때, DNA 교차 결합을 유도하는 유전독성 물질에 의한 염색체 불안정성이 증가하고 세포의 생존에 큰 영향을 끼치는 것을 확인하였다.

또한 본 연구팀은 살아있는 세포에서 DNA 손상 부위로 단백질이 이동하는 것을 확인할 수 있는 극소 방사선 실험을 사용하여 ZNF212 단백질이 TRAIP 단백질과 함께 DNA 손상 부위로 빠르게 이동하는 것을 관찰하였고 서로의 이동을 조절하는 것을 확인하였다. 또한 같은 실험 방법을 통해 ZNF212 단백질이 복제 의존적 DNA 결속손상 복구 과정에서 이를 직접적으로 제거하는 데에 핵심적인 역할을 하는 것으로 알려진 NEIL3 단백질과 결합하며 동시에 NEIL3 단백질이 교차 결합 부위로 이동하는 것을 조절하는 상위 인자로 작용한다는 사실을 증명하였다.

3. 기대효과

이번 연구 결과를 통해 ZNF212 단백질이 TRAIP과 NEIL3와의 상호작용을 통해 DNA 손상을 수복함으로써 결과적으로 유전체의 안정성을 유지하는데 필수적임을 밝혀내었다. 악성 암 발생의 주요 원인인 염색체 불안정성을 효과적으로 제어하는 작동원리의 규명은 향후 암 발생 억제 및 암 치료제 개발에 이바지할 수 있을 것으로 기대된다.

[붙임] 용어설명

1. DNA 결속손상 (DNA interstrand crosslink)

다양한 외인성 또는 내인성 물질이 두 DNA 가닥 사이의 두 뉴클레오티드와 반응하여 일어난 공유 결합.

2. TRAIP (TRAF interacting protein)

DNA 손상 반응, 상동 재조합 및 DNA 결속손상 복구에 관련된 핵심 인자이나 인간 세포에서 그 정확한 기능은 완전히 밝혀지지 않음.

3. 효모단백질잡종법 (Yeast two hybrid)

효모를 사용하여 두 단백질 사이의 상호작용을 알아내는 연구 기법.

[붙임] 그림설명

그림 1. ZNF212 단백질이 TRAIP 단백질과 함께 DNA 결속손상 부위로 이동하며 NEIL3 단백질의 모집을 촉진하여 DNA 손상을 수복하고 유전체의 안정성을 유지함.