[붙임] 연구결과 개요

1. 연구배경

2형 당뇨는 비만한 환자들에게서 가장 흔하게 나타나는 질환 중 하나로, 고인슐린혈증, 고혈당, 이상지질혈증 같은 대사 이상이 동반된다. 그뿐만 아니라, 2형 당뇨가 있는 환자들은 간암, 난소암, 췌장암, 대장암, 유방암을 포함한 여러 암종의 유병률이 높으며, 항암치료에 대한 예후가 좋지 않고, 암으로 인한 사망률 또한 높게 나타난다. 역으로, 암 질환을 앓고 있는 환자들에게서도 당뇨 발생 위험이 증가하는 것으로 알려져 있다. 특히 유방암 환자의 경우에는, 약 15% 정도가 당뇨를 동반하여 진단받는 것으로 보고되어 있다. 이처럼 당뇨와 암 질환은 서로 밀접하게 연관이 있으며, 당뇨가 암의 악성 종양 진행을 더욱 촉진하는 위험 인자로 작용하게 된다. 하지만, 당뇨가 어떻게 유방암의 악성 진행에 관여하는지에 대한 세부적인 작용 기전은 아직도 완전하게 규명되어 있지 않다.

2. 연구내용

Neuregulin1 (Nrg1)은 HER2-HER3 복합 수용체의 리간드(ligand)로 작용하여, 하위 신호전달 체계를 통해 암의 성장을 촉진하는 성장인자의 역할을 한다. 이전의 연구 결과에 따르면, 당뇨가 있는 유방암 환자에서 Nrg1 단백질이 과도하게 발현되고 암의 악성 종양 성장을 촉진시키는데, 혈당이 정상으로 회복된 경우에도 Nrg1의 발현은 여전히 높게 나타난다. 이번 연구에서는 당뇨로 인한 고혈당이 유방암 세포에서 어떻게 후성유전적으로 Nrg1의 발현을 조절하는지 분자적인 기전을 규명하고, 고혈당이 있는 유방암 환자들을 더욱 효과적으로 치료할 수 있는 치료 전략을 제시했다.

유방암세포에서 고혈당 자극이 Notch 신호전달 체계를 활성화 시키게 되면 Nrg1의 증폭자 (enhancer) 영역에 다양한 염색질(chromatin) 조절 인자와 전사 조절 인자들이 결합하게 된다. Nrg1의 증폭자에 결합한 여러 조절 인자들이 상호작용하여 히스톤 단백질의 아세틸화 (H3K27ac)와 메틸화 (H3K4me1)를 일으키게 되면 증폭자가 활성화되어 Nrg1의 유전자 발현을 유도하게 된다. 이는 결과적으로 암의 악성 종양 성장을 촉진시키게 된다. 하지만 Notch 활성을 억제할 수 있는 약물인 DAPT를 HER2 표적 치료제인 Lapatinib과 같이 사용하여, 고혈당에 의한 유방암의 종양 성장을 효과적으로 억제할 수 있다. DAPT 약물 투여를 통해 고혈당으로 인한 Nrg1의 과도한 발현을 막을 수 있고, 추가로 Lapatinib을 통한 HER2 수용체의 활성 억제에도 기여할 수 있다.

3. 기대효과

연구팀은 이번 연구를 통해 Nrg1이 고혈당이 있는 유방암 환자를 치료하는 치료제의 표적으로 개발될 가능성을 제시했다. 또한, HER2 양성 유방암 환자집단에서 Nrg1의 발현이 과도한 환자들은 치료 예후가 좋지 않은 것을 확인했다. Nrg1이 유방암의 예후를 예측하는 마커로 개발되고 활용될 것으로 기대된다.

[붙임] 용어설명

1. Nrg1 (Neuregulin1)

상피성장인자에 속하는 당단백질로, 세포 분화, 증식을 촉진하는 등의 활성을 가지고 있다.

2. 리간드 (ligand)

수용체에 결합하는 물질

3. 증폭자 (enhancer)

유전자에서 멀리 떨어진 위치에서 유전자의 전사를 조절하는 DNA 염기서열

4. Notch 신호전달 경로 (Notch signaling pathway)

유전적으로 잘 보존되어 있는 신호전달 기작으로 Notch 수용체를 통해 시작된다. 배아의 발생과 세포의 증식, 혹은 사멸을 조절하는 신호전달 경로이며, 성체의 항상성 유지에 중요한 역할을 한다.

5. RBPJ (Recombination Signal Binding Protein For Immunoglobulin Kappa J Region)

Notch 신호전달 경로에서 유전자의 발현을 조절하는 전사인자로 작용하는 단백질

6. 히스톤 단백질

염색체의 구조를 형성하는 단백질로 DNA 사슬이 감기는 실패 역할을 해서 DNA의 응축을 도우며, 유전자 발현조절에 중요한 역할을 한다.

[붙임] 그림설명

그림 1. (왼쪽) 고혈당 (HG) 상태에서 유방암세포의 성장이 가속화된다. (중간) 고혈당 자극에 노출된 암세포에서 Nrg1 단백질의 발현이 증가되는 것을 확인할 수 있는데, Nrg1이 성장인자로 작용하여 암세포의 성장을 촉진시킨다. (오른쪽)

그림 2. 정상혈당 (control) 유방암 생쥐에서 lapatinib 항암제를 투여한 경우, 종양의 성장이 억제되는 반면, 고혈당 (STZ) 생쥐에서는 lapatinib에 대한 효과가 크게 감소되어있다. 하지만 Notch 억제 약물인 DAPT를 lapatinib과 같이 투여한 경우에는, 고혈당 생쥐의 유방암 종양 성장을 효과적으로 억제시킬 수 있다.

그림 3. 연구내용 모식도. 고혈당에 의해 NOTCH 신호전달 체계가 활성화되고, NRG1의 증폭자 영역에 여러 전사인사 조절 인자들이 결합하여 NRG1의 유전자 발현을 유도하게 된다. 이렇게 증가된 NRG1은 HER2-HER3복합 수용체에 작용하여 악의 성장을 촉진시키는데, NOTCH 활성 억제 약물 DAPT와 HER2 표적 치료제인 Lapatinib을 같이 사용하여, 효과적으로 암의 성장을 억제할 수 있다.