보도자료

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코로나바이러스로 인한 섬모세포의 손상 원인 밝혔다!

UNIST 박찬영 교수팀, 코로나바이러스 감염에 의한 섬모 손상 기전 밝혀
섬모단백질 셉틴 절단으로 기능·구조 손상… J. Med. Virol. 게재

UNIST(총장 이용훈) 생명과학과 박찬영 교수팀은 단백질 절단효소인 ‘메인프로테아제’와 세포 구조를 유지하고 세포 분열과 이동을 조절하는 ‘셉틴’ 단백질의 상호작용에 의한 감염세포 섬모 손상의 기전을 처음 밝혔다.

섬모는 세포의 안테나로 비유되며, 배아 발생부터 신체의 항상성 유지 등 생명 활동 전반에 중요한 역할을 한다. 또한 호흡기에서 외부 병원체가 들어오지 못하도록 막아내거나, 후각신경세포 등 다양한 세포에서 신호 전달에 관여한다. 섬모의 특이적 신호 전달 방법에는 대표적으로 Sonic hedgehog(SHH) 신호전달이 있는데 이는 세포분열 및 분화에 관여하여 조직 재생과 발생에 중요한 역할을 한다.

최근 연구들에 따르면 코로나바이러스는 호흡기 섬모세포를 통해 감염을 일으킨다고 밝혀졌다. 코로나바이러스 감염으로 인한 섬모 손상 보고는 많으나 감염 세포의 섬모가 손상되는 원리나 섬모의 신호전달 이상에 대해서는 구체적으로 알려진 바가 없었다.

COVID-19를 일으키는 SARS-CoV-2를 포함한 코로나바이러스는 사람의 섬모세포에 침투한 후 세포 내부에서 숙주세포의 자원을 이용해 바이러스 유전자와 단백질을 만든다. 코로나바이러스의 복제를 위해서는 코로나바이러스 단백질 절단효소(프로테아제)가 필요한데 단백질 절단효소는 코로나바이러스가 생산한 단백질 사슬을 절단해 바이러스 복제에 필요한 다양한 기능의 단백질들을 만든다. 연구팀은 코로나바이러스의 프로테아제가 바이러스 단백질뿐만 아니라 감염 세포의 단백질을 절단해 바이러스 감염을 쉽게 만들거나 감염세포의 손상을 일으킨다는 사실을 밝혔다.

이번 연구에 따르면 코로나바이러스 단백질 절단효소는 섬모의 구조과 기능 유지에 필수적인 역할을 하는 셉틴(Septin) 단백질을 자른다. 이를 통해 섬모의 길이가 짧아지고 세포 수가 감소하는 등 섬모 및 섬모세포 손상이 일어난다는 사실을 확인했다. 또한 절단된 셉틴 조각은 절단되지 않은 셉틴 단백질들과 결합해 복합체를 형성하고 이를 통해 정상적 활동을 하는 셉틴 단백질의 이동을 방해해 섬모의 구조 유지 및 기능손상을 야기한다는 것을 밝혔다.

연구팀은 손상된 섬모구조의 영향으로 인해 Sonic hedgehog(SHH) 신호 전달 기전도 손상됨을 확인했다. 이러한 섬모의 특이적 신호 전달 기전의 이상은 섬모세포의 분열 및 분화에 문제점을 초래하는 등 일차적인 조직손상의 가능성도 확인했다.

추가적으로 연구팀은 코로나바이러스의 단백질 절단효소 억제제를 바이러스 감염 전에 사용하면 섬모의 손상을 예방할 수 있음을 확인했다. 또한 억제제가 바이러스 감염 후에 사용되면 SHH 신호 전달 체계의 손상이 완화되는 것을 검증했다. 이러한 결과는 바이러스에 의한 섬모 세포 손상을 예방하거나 완화하기 위한 약물 연구의 출발점으로 활용될 수 있다.

박찬영 생명과학과 교수는 “이번 연구를 통해 코로나바이러스 바이러스와 감염세포내 단백질의 상호작용과 섬모 구조 및 기능 손상 기작을 밝혔다”며 “향후 코로나바이러스 감염에 대한 세포이상에 대한 연구 다양성을 제시하고 섬모이상으로 인한 후각, 미각 상실 등과 같은 감염세포 이상기전의 이해 및 바이러스 세포대응 기전 후속연구에 도움이 될 것으로 기대한다”고 전했다.

이번 연구는 과학기술정보통신부-한국연구재단의 글로벌 박사 펠로우십 사업과 중견연구자 지원사업, 그리고 과기원공동연구사업에서 지원했으며, 연구 결과는 국제학술지 ‘Journal of Medical Virology’에 2월 24일 자로 온라인 게재됐다.

(논문명: Human coronavirus 3CL proteases cleave septins and disrupt Hedgehog signaling, causing ciliary dysfunction)

자료문의

대외협력팀: 서진혁 팀장, 우종민 담당 (052)217-1232

생명과학과: 박찬영 교수 (052)217-2539

[붙임] 연구결과 개요

1. 연구배경

섬모세포내 섬모(Cilia)는 세포의 신호 안테나 기능을 통해, 배아 발생부터 신체의 항상성 유지 등 생명 활동 전반에 중요한 역할을 한다. 특히 호흡기(비강, 후두, 기관지 및 폐)에 존재하는 섬모상피세포들은 점액이동을 통한 이물질배출과 같은 우리 몸의 첫 번째 방어 면역기능을 가진다. 하지만 이러한 섬모세포들은 코로나바이러스의 일차적인 감염통로로 이용된다.

코로나바이러스가 비강 섬모상피세포에 침투하면 바이러스 게놈 RNA를 긴 단백질 가닥으로 번역한 다음 바이러스단백질 절단효소 (프로테아제, protease) 및 다양한 기능을 가진 단백질들을 생산한다. 이렇게 만들어진 바이러스 단백질들을 이용하여 바이러스 자신의 유전자 복제를 한다. 바이러스단백질 절단효소는 생산된 바이러스단백질뿐만 아니라 인체단백질도 자르는 것이 밝혀졌다.

최근 코로나바이러스 감염 환자의 세포에서 섬모 구조 손상이 보고되고 있지만, 이에 대한 자세한 분자 기작 연구는 아직 부족하다. 이에 바이러스 단백질 절단 효소에 의해 섬모 구성 단백질이 잘려서 섬모 손상이 발생한다는 가설을 제시한다. 코로나바이러스 치료제로 긴급사용 승인된 팍스로비드는 바이러스 단백질 절단 효소를 저해하여 코로나바이러스의 복제를 억제한다. 따라서 팍스로비드와 같은 코로나바이러스 치료제는 바이러스 감염세포의 섬모 손상 억제가능성 뿐만 아니라 COVID-19의 치료 및 예방을 위한 전략 개발에 중요한 역할을 할 것으로 예상된다.

2. 연구내용

본 연구에서 코로나바이러스가 어떻게 감염된 호흡기 섬모세포의 섬모구조 및 기능손상을 일으키는가에 대한 기전을 밝혔다. 코로나바이러스 단백질 절단효소가 감염된 섬모세포내 섬모 구조 단백질인 셉틴(Septin)을 절단시켜 섬모의 구조 및 기능 손상을 야기한다는 사실과 단백질 절단효소 억제제를 통한 손상 예방가능성을 밝혔다.

셉틴(Septin)단백질은 다른 세포골격(Cytoskeleton)단백질과 함께 세포 분열, 세포막 리모델링, 소포 운반 등 다양한 세포기능에서 작용하며 특히 섬모내 셉틴은 섬모의 구조적인 조직과 기능 유지에 중요한 역할을 하고 있다고 알려져 있다.

코로나바이러스가 섬모세포에 감염되면 생산되는 바이러스 단백질 절단효소가 섬모에 필요한 셉틴단백질을 절단하게 되고, 그 결과 섬모의 길이가 짧아지고 섬모세포의 수가 감소하는 등 섬모 및 섬모세포의 이상이 생긴다는 것을 밝혔다. 구체적으로는 절단된 셉틴단백질 조각들이 정상적인 다른 셉틴단백질과 결합하여 정상적인 셉틴의 섬모내 이동 및 필라멘트생성을 억제한다는 것을 알아냈다.

연구진은 또 코로나바이러스 단백질 절단효소에 의해 잘려진 셉틴이 섬모 세포의 정상적인 신호 전달에도 영향을 미친다는 것을 밝혔다. 섬모세포의 섬모에서 일어나는 Sonic hedgehog (SHH) signaling은 Hedgehog 신호 전달 경로 중 하나로 세포 분열, 분화, 운동 등 다양한 세포반응에서 중요하며, 또한 Shh 신호 전달 경로 이상은 신경계 발생과 연결된 다양한 질환과 많은 연관성이 보고되어져 있다. 코로나바이러스 감염에 의해 섬모신호인 SHH signaling의 저해가 나타나며, 코로나바이러스의 단백질 절단효소 억제제를 사용을 통해 섬모세포 및 섬모구조 손상 뿐만 아니라 섬모내 신호 전달 이상 등이 완화시킬 수 있다는 시사점을 밝혔다.

3. 기대효과

코로나바이러스 감염 후 섬모구조 이상 및 섬모세포 손상에 대한 분자기전 연구가 미비한 상황에서 본 연구는 코로나바이러스감염으로 인한 섬모세포 손상으로 인한 호흡기 이상 질환 그리고 섬모세포 및 섬모 기능상실에 의한 후각, 미각 세포의 기능 상실 기작에 대한 병인기전 연구기초 자료를 제공한다. 또한 동일한 셉틴단백질 절단을 보이는 지카(ZIKA)바이러스에 의한 인한 세포분열 이상 및 소두증과 같은 발생학적 이상을 토대로 볼 때 미래의 출현가능한 코로나바이러스-X 감염이 다양한 조직내 섬모세포이상, 특히 뇌발달과 같은 발생학적 질병을 야기할 수 있음을 보여줌으로 향후 항바이러스 타겟단백질 발굴 및 치료제 개발에 대한 연구필요성을 제시한다고 할 수 있겠다. 이 연구는 바이러스 특히 코로나바이러스 감염에 의한 감염세포 이상에 대한 분자병인기전을 제시함으로 향후 섬모세포 이상으로 인한 인체의 이상반응 연관성 연구 및 섬모세포 보호를 위한 치료제 개발의 초석을 제공한다.

[붙임] 용어설명

1. 셉틴 (Septin)

세포 구조를 유지하고 세포 분열과 이동을 조절하는 단백질 패밀리. 세포내의 단백질-단백질 상호 작용에 참여하며 막 동적 제어, 골격 결손의 수정, 세포질 분리 및 분열 등에 영향을 미친다. 또한 세포질 구조와 이동에 필수적인 역할을 하며 섬모의 유지에 중요하다. 최근 감염병에서도 중요한 역할을 하는 것으로 연구되고 있다.

2. 섬모(Cilia)

미세소관과 섬모지질막으로 구성된 세포소기관. 세포 밖으로 튀어나와 있으며 섬모의 구조와 운동성에 따라 크게 ‘일차(원발) 섬모’와 ‘다중(운동성) 섬모’로 구분된다. 운동성 다중 섬모는 기관지 표피 등에서 점액질을 이동시켜 노폐물을 배출하는 기능을 하며, 원발 섬모는 세포 외부신호를 인지하는 기능을 수행하는 것으로 알려졌다.

3. 3C like protease(3CLp)

코로나바이러스 (Coronavirus)에서 발견되는 단백질 절단효소로 NSP5 또는 Main Proteinase라고 불리기도 한다. 이 효소는 바이러스의 생존 및 번식에 매우 중요한 역할을 한다.

4. Sonic hedgehog(Shh)

동물의 발생 및 발육에 관여하는 단백질. 배아 발달 초기에 신경계, 근골격계 및 내장기관의 형성과 같은 중요한 생물학적 과정에 기여한다. 세포 내에서 신호 전달을 통해 작용하며 이를 통해 다른 세포와의 상호작용 및 세포 간 통신을 가능하게 한다. Shh는 성인에서도 중요한 역할을 하며, 세포 분열 및 조직 재생에도 관여한다.

[붙임] 그림설명