[붙임] 연구결과 개요

1. 연구배경

엔토시스(Entosis)는 살아있는 세포가 또 다른 살아있는 세포의 안으로 침입하며 세포 내 세포 구조 (Cell-in-cell structure)를 만드는 현상이다. 이는 약 100년 전부터 다양한 암세포에서 빈번하게 보고되었으며 최근 새로운 세포 사멸 과정으로 규명되었다. 엔토시스는 주로 비정상적인 증식, 기저막 (Extracellular matrix) 이탈 및 대사 스트레스와 같은 환경에서 유도되며 이러한 엔토시스의 경로는 암세포 또는 그들의 미세환경의 고유한 특성이 엔토시스를 유발할 수 있다는 것을 시사한다. 따라서 엔토시스의 조절기작에 대해 연구하는 것은 암의 발생 및 전이 과정을 연구하는 데 새로운 시각을 제공한다.

세포내 칼슘신호전달 기작은 세포 분열, 분화, 죽음, 자가 포식 작용, 세포 내 신진대사, 세포 골격 재배열과 같은 다양한 세포 기능에 중요하다. 세포막 이온통로를 통한 칼슘유입은 대부분의 세포에서 중요한 신호전달 역할을 담당한다. 그 중에서도 암세포와 같은 비흥분성 세포에서는 Orai1 칼슘 채널을 통한 칼슘 신호 전달 조절이 매우 중요하다. 엔토시스는 다양한 세포 기능 기반으로 이루어져 있으며 칼슘 신호 전달을 통해서 조절될 것으로 예상되나 이와 관련된 연구는 이루어지지 않았다.

2. 연구내용

본 연구에서 Orai1 칼슘채널을 통한 칼슘신호전달이 엔토시스를 조절한다는 것을 밝혔다. 엔토시스 동안에는 Orai1 칼슘채널을 통해 국소적인 칼슘유입이 일어나고, 유입된 칼슘은 세포골격재배열을 활성화시킨다.

엔토시스 동안에는 세포와 세포 사이의 접착연결, 세포의 수축 이완 등 다양한 세포골격의 재배열이 일어난다. 이를 통해 세포는 침입 및 포식과 같은 움직임과 형태 변화를 위한 힘을 얻는다. 연구팀은 엔토시스 동안 침입세포가 포식세포 안으로 침입하는 순간의 칼슘신호(스파이크)를 발견했다. 이를 통해 세포의 침입 및 포식과정(engulfment) 에 칼슘신호전달이 필요하다는 것을 밝혔다.

칼슘신호전달에 관여하는 많은 조절 인자들이 있다. 그 중에서도 암세포와 같은 비흥분성 세포에서의 주요 칼슘 조절기작은 소포체의 Ca2+ 변화와 함께 동반되는 세포막을 통한 Ca2+ 유입이다. 이는 주로 Orai1 이라는 칼슘채널에 의해서 조절되게 된다. 연구팀은 엔토시스 동안 관찰되는 칼슘유입이 Orai1 칼슘채널을 통해서 일어난다는 것을 알아냈다.

칼슘신호전달은 다양한 생물학적 과정에서 중요한 역할을 담당하기 때문에 정확하게 전달되기 위해 매우 제한적이고 엄격하게 조절된다. 연구팀은 엔토시스 동안 Orai1 칼슘채널의 위치특이성을 기반으로 한 국소적 칼슘유입을 확인했다. Orai1 칼슘채널은 침입 및 포식과정의 단계에 따라 특별한 분포 (polarized distribution)을 가진다. 초기에 세포와 세포가 만나는 접착연결부위에 집중적으로 분포하고 후기로 가면서 침입세포 뒤쪽으로 이동한다. 이는 셉틴(septin)이라는 세포골격단백질에 의해 조절된다. 셉틴은 세포 내부의 구조유지, 물질이동 등 다양한 세포과정에서 중요한 역할을 한다. 연구팀은 셉틴이 Orai1 채널의 위치를 조절하여 엔토시스 조절 및 국소적인 칼슘신호전달을 가능하게 한다는 것을 밝혔다. Orai1 칼슘 채널을 통해서 들어온 세포 내 칼슘은 칼슘 바인딩 단백질인 칼모듈린과 결합하여 마이오신 인산화효소를 활성화 시킨다. 이를 통해 마이오신 인산화가 일어나게 되고, 그 결과 엔토시스 동안의 세포골격재배열이 일어난다.

3. 기대효과

연구팀이 발견한 세포내 칼슘 신호 전달에 따른 엔토시스 조절 기작은 암의 발생 및 전이 과정을 이해하는 데 중요한 역할을 할 것으로 기대된다. 특히 이번 연구에서 밝혀진 Orai1 칼슘 채널을 통한 엔토시스 조절 기작은 암세포 죽음에 관여하는 새로운 개념을 제시한다. 암세포는 세포 내 칼슘농도변화 등을 통해 엔토시스를 조절하고 이를 생존기작으로 이용할 수 있다. 이러한 연구 결과는 새로운 세포죽음기작 및 암 억제 기능 연구를 가능하게 함으로써 항암제 개발을 위한 초석을 제공할 수 있다.

또한, 엔토시스는 조직 배열과 발생에도 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 이번 연구는 암세포의 엔토시스와 칼슘 조절 기작을 밝히는 것에서 출발하였으나, 발생과정 등 다양한 세포과정에서 중요한 역할을 할 것으로 기대된다.

[붙임] 용어설명

1. 엔토시스 (Entosis)

살아있는 세포가 또 다른 살아있는 세포의 안으로 침입하며 세포 내 세포 구조 (Cell-in-cell structure)를 만드는 현상. 비정상적인 증식, 기저막 이탈, 대사 스트레스와 같은 암세포의 발생과 진행과정 중에 발생한다. 암세포는 엔토시스를 이용하여 에너지를 얻거나 스트레스 상황을 회피하는 등 생존기작으로 이용한다.

2. 오라이1 (Orai1)

세포막에 존재하는 칼슘 채널 단백질. 소포체에 존재하는 채널 조절 단백질 스팀1 (STIM1)에 의해 활성화 된다. 생체 모든 세포에 존재하며, 암세포에서의 연구도 활발하게 진행되고 있다. 암세포를 포함하는 비흥분성 세포에서 필수적인 칼슘신호전달기작을 야기한다.

3. 셉틴 (Septin)

세포 구조를 유지하고 세포 분열과 이동을 조절하는 단백질 패밀리. 세포내의 단백질-단백질 상호작용에 참여하며 막동적제어, 골격결손의 수정, 세포질 분리 및 분열 등에 영향을 미친다. Orai1 등 채널의 이동을 조절한다. 또한 암세포의 생존, 분열 ,침습 등과 관련이 있을 수 있다는 가능성이 대두되고 있다.

4. 세포골격 (Cytoskeleton)

세포 내부에서 구조적인 지지체계를 형성하는 다양한 단백질 섬유체의 침합체. 세포의 형태유지, 세포 내부의 이동, 세포간 상호작용 및 신호전달 등의 다양한 기능을 수행한다. 세포 골격은 세포 내부에서 동적으로 조절되어 세포의 기능에 맞게 변화하며 이러한 동적인 조절은 다양한 생물학적 작용에 필수적이다.

5. 마이오신 (Myosin)

세포골격의 구성 성분. 마이오신 경사슬 카이네즈(Myosin Light Chain Kinase, MLCK)를 통한 마이오신 경사슬 인산화는 마이오신 분자의 활성화에 영향을 미치며 이를 통해 세포골격의 재배열과 구조적이 변화가 일어난다. 이는 근육운동, 세포내에서의 이동, 분열, 분화, 생존 등 다양한 생물학적 현상에서 중요한 역할을 한다.

[붙임] 그림설명

그림1. Orai1 칼슘채널에 의해 조절되는 새로운 비사멸 세포 죽음 엔토시스 (Entosis)

엔토시스, “세포 내 세포“ 구조를 만드는 과정 중에 Orai1을 통한 칼슘 신호 전달이 일어난다는 것을 밝혔다. 이러한 Orai1의 국소적 세포막 위치 조절은 셉틴에 의해서 이루어진다. Orai1채널 매개 유입된 칼슘은 마이오신 인산화를 통해 세포 골격 재배열을 가능하게 되어 세포가 세포안으로 들어가는 현상이 가능해진다. 본 연구에서 새롭게 밝힌 다양한 신호전달 단백질들의 억제제들에 의한 엔토시스 억제 가능성 연구를 통해 향후 Orai1 칼슘신호 전달기전의 조절을 통해서 엔토시스 및 암발생 조절연구가 가능할 수도 있다.