[붙임] 연구결과 개요

1. 연구배경

전 세계 비만 관련 단체로 구성된 ‘세계비만연맹’이 2035년에는 세계 인구의 절반 이상이 비만 또는 과체중으로 분류될 것이라고 경고했다. 비만해지게 되면 지방세포의 증식 및 비대 현상이 과도해지게 되어 세포외 기질(ECM) 리모델링에 불균형이 생기게 되면서 당뇨와 같은 비만 관련 대사 질환을 촉진하게 된다. 기존 연구에 따르면, ECM의 주요 구성 요소인 제6형 콜라겐에서 잘려 나온 신호전달물질인 엔도트로핀이 비만인과 당뇨를 앓고 있는 환자의 지방세포 내에서 증가되어있다고 보고되었다. 하지만, 엔도트로핀이 어떻게 세포 내로 들어오고, 축적된 엔도트로핀이 어떻게 인슐린 저항성과 당뇨를 악화시키는지에 대한 기전이 자세히 밝혀지지 않았다. 그래서 박지영 교수팀은 비만하지 않거나 비만한 상황에 따라 달라지는 엔도트로핀의 이동과 지방세포 내에 미치는 분자적 대사 기전을 자세히 밝히고자 했다.

2. 연구내용

박지영 교수팀은 세포외 기질 유래 단백질인 엔도트로핀이 지방세포 내로 세포내이입(endocytosis) 과정을 통해 들어와서 자가소화포(autophagosome) 형성을 촉진할 뿐만 아니라 분해도 저해하여 autophagic flux를 악화시킨다는 것을 최초 보고했다. 구체적으로, 세포 내로 유입된 엔도트로핀이 세포질에서 COPII vesicle의 주요 구성 요소인 SEC13 단백질과 autophagosome 형성에 있어서 중요한 ATG7 단백질의 상호작용을 직접적으로 매개하여 autophagosome의 형성을 촉진한다는 분자적 기전을 자세히 밝혔다. 또한, 지방세포 내 autophagosome 축적은 autophagic flux의 균형을 망가뜨려서 지방세포의 사멸, 염증 증가 및 인슐린 저항성을 악화시킨다는 기전을 새롭게 밝혔다. 그리고 엔도트로핀에 의해 악화된 비만 관련 대사질환(지방세포 사멸, 염증반응 증가, 인슐린 저항성 증가)이 siRNA 시스템을 이용하여 ATG7 단백질 기능을 억제하거나 단일 클론 항체로 엔도트로핀을 중화함으로써 개선되는 것을 보았다.

3. 기대효과

박지영 교수팀은 세포 내 엔도트로핀의 축적이 ECM 항상성의 불균형을 의미하는 바이오마커로써 쓰일 수 있음을 시사하고, 엔도트로핀이 지방세포 내에서 자가포식 작용을 억제하여 인슐린 저항성과 당뇨를 악화시키는 중요한 단백질이라는 것을 새롭게 최초로 밝혔다. 이를 통해, 비만한 지방조직에서 과도하게 생성된 엔도트로핀의 효율적인 제거가 비만 및 비만 관련 대사 질환을 치료하기 위한 유망한 치료 전략이 될 수 있음을 강력하게 시사했다.

[붙임] 용어설명

1. 엔도트로핀 (Endotrophin)

제6형 콜라겐(Collagen)에서 잘려 나온 신호전달 단백질로, 비만과 암의 연결고리로 알려져 있다.

2. 세포내이입 (Endocytosis)

세포내이입은 세포가 에너지를 이용하여 단백질 같은 분자를 세포 내로 옮기는 과정이다. 주요 구성요소로는 초기 엔도솜(early endosome), 후기 엔도솜(late endosome), 그리고 리소좀(lysosome)이 있다.

3. 자가포식 (Autophagy)

세포 내에서 불필요하거나 기능하지 않는 세포 구성 성분을 자연적으로 분해하는 파괴 과정이다. Autophagic flux는 자가소화포(autophagosome) 형성부터 리소좀(lysosome)에 의해 분해되는 전체적인 과정을 의미한다.

4. 리소좀 (Lysosome)

단백질 분해 효소가 들어있는 세포 내의 작은 주머니이다. 일반적으로 오래되어서 못 쓰게 된 세포소기관을 파괴하거나 외부에서 탐식 작용을 통해 먹어 치운 바이러스나 박테리아 같은 외부 물질들을 파괴하는 데에 사용된다. 일반적으로 리소좀 내부는 상당히 낮은 pH 조건을 유지하고 있고, 세포내이입(endocytosis) 과정의 마지막 단계 요소이다.

5. 코트 단백질 복합체II 소낭 (COPII vesicles)

소포체(ER)에서 골지체(Golgi)로 단백질을 수송하는 단백질 소낭이다.

[붙임] 그림설명

그림1. 세포 밖 엔도트로핀이 지방세포 내로 세포내이입(endocytosis)을 통해 들어오고, 그 레벨은 비만한 상황에서 증가함.

(A-B) 고지방 식이를 먹인 쥐의 비만한 지방조직에서 엔도트로핀 레벨이 지방세포 내에서 증가함.

그림2. 세포 내 엔도트로핀은 SEC13과 ATG7의 상호작용을 직접적으로 매개하여 비만한 상황에서 지방세포 내 autophagosome 형성을 촉진하고 autophagic flux를 저해함.

(A) 세포 내 엔도트로핀에 의해 SEC13 & ATG7 단백질의 상호작용 증가

(B) 비만한 엔토드로핀 과발현 쥐의 복부 지방조직에서 autophagosome의 형성이 증가

(C-E) 비만한 엔토드로핀 과발현 쥐의 복부 지방조직에서 autophagic flux의 저해

그림3. Graphical abstract.

세포 밖 엔도트로핀은 세포내이입(endocytosis)을 통해 지방세포 내로 들어와서 리소좀(lysosome)으로가서 분해가 되어 재활용 됨. 하지만, 비만한 상황에서는 리소좀으로 가는 분해과정을 피하게 되어 엔도트로핀이 지방세포 내에 축적됨. 비만한 상황에서는, 엔도트로핀이 세포 밖으로 엑소좀(exosome)을 통해 나가기도 하고, 세포질로 방출되기도 하는데, 이러한 현상은 COPII vesicle이 후기 엔도솜으로 가는 비전통적인 이동과 연관이 있음. 세포질로 방출된 엔도트로핀은 COPII의 SEC13 단백질과 autophagosome의 ATG7 단백질의 상호작용을 직접 증가시킴으로써 autophagosome 형성을 촉진하고, 과도한 축적은 autophagic flux를 악화시킴. 즉, 비만한 상황에서 지방세포 내 엔도트로핀의 과도한 축적이 지방세포 사멸, 염증 및 인슐린 저항성 증가와 같은 비만 관련 대사성질환을 촉진하게 됨.