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DNA 복제는 생명 유지와 유전의 근본이 되는 생체 활동이다. 최근 뇌에서 활동하는 단백질에 의해 DNA 복제가 멈췄을 때 이를 해결할 수 있는 실마리가 발견됐다. DNA 복제가 방해받는 모든 과정인 ‘DNA 복제 스트레스’로 발생되는 암, 신경 질환, 노화와 같은 질병 치료에 기여할 수 있을 것으로 기대된다. UNIST(총장 이용훈) 생명과학과 이자일·김홍태·최장현 교수팀은 NSMF 단백질이 DNA 복제 스트레스 상황에 있을 때 발생하는 문제점들을 해결하는 작용 과정을 밝혔다. NSMF 단백질은 주로 뇌에서 활동하는 단백질로 성장 및 생식호르몬 분비, 후각과 관련된 신경세포의 발달과 움직임에 관여한다. 이 단백질이 정상적으로 작동하지 못하면 생식기능저하증 및 후각기능 상실을 동반한 칼만 증후군(Kallmann syndrome)과 같은 희귀성 질환에 걸릴 수 있다. 연구팀은 DNA 복제 스트레스를 해소하기 위해 NSMF 단백질에 주목했다. DNA 복제 스트레스에 의해 복제가 멈춘 단백질은 DNA 구조가 이중나선에서 단일나선으로 풀리게 된다. 이렇게 형성된 단일나선 DNA에 ‘복제단백질 A’라는 단백질이 특이적으로 결합한다. 이렇게 결합된 복제단백질 A는 인과 산소로 이뤄진 인산기가 화학적으로 붙는 인산화 과정을 거치게 된다. 인산화된 복제단백질 A는 복제 스트레스를 해소하는 단백질들을 복제가 멈춰진 곳으로 불러들여 정상적인 활동을 하도록 만든다. 한편, 복제단백질 A는 단일나선 DNA에 약한 형태와 강한 형태로 결합이 가능하다. NSMF 단백질은 약하게 결합된 복제단백질 A 일부를 떨어뜨리고 남은 단백질을 강한 형태로 바꾼다. 특히 인산화 단백질인 ATR은 강하게 결합된 단백질만을 인산화시키기 때문에, NSMF에 의해 강한 형태로 변한 복제단백질 A로 인해 인산화가 빠르게 증폭된다. 연구팀은 이런 작용 원리를 통해 DNA 복제 스트레스가 보다 빨리 해소된다는 것을 확인했다. 이자일 생명과학과 교수는 “본 연구는 DNA 복제 해소와 관련된 분자 기전을 규명해 암, 신경 질환, 및 노화와 관련된 질병 치료에 기여할 수 있을 것이다”며 “또한 뇌 속의 DNA 복제 과정에서 문제가 생겼을 경우, 이를 해소하는 실마리를 발견한 것이 세계적으로 인정받은 것 같다”고 밝혔다. 제 1저자 강유진 박사과정 연구원은 “NSMF는 칼만 신드롬(Kallmann syndrome)과 밀접한 관련이 있으므로, 이 질병의 치료에 기여할 수 있을 것으로 기대한다”고 전했다. 이번 연구는 DNA와 RNA 같은 핵산과 관련된 연구로 저명한 국제 학술지 Nucleic Acids Research에 6월 28일 자로 온라인 공개됐다. 연구 수행은 삼성미래기술육성재단 과제, 과학기술정보통신부 한국연구재단이 추진하는 기초과학연구실 및 중견과제 지원사업의 지원으로 이뤄졌다. (논문명: Alteration of replication protein A binding mode on single-stranded DNA by NSMF potentiates RPA phosphorylation by ATR kinase) |
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[붙임] 연구결과 개요 |
1. 연구배경유전자인 DNA는 복제를 통해서 유전 정보를 다음 세대로 전달하고, 이는 생명 활동의 가장 근본적이고 핵심적인 과정이다. DNA 복제가 방해를 받는 모든 과정을 ‘DNA 복제 스트레스’라고 하는데, DNA 복제 스트레스가 해소되지 않으면 암, 신경계 질환, 발달장애, 및 노화 등이 유발된다. DNA 복제 스트레스에 의해서 DNA 복제가 멈추면 이중나선 DNA가 단일나선으로 풀리고, 이렇게 형성된 단일나선 DNA에 RPA라는 단백질이 특이적으로 결합한다. 단일나선 DNA에 결합된 RPA는 ATR/ATRIP라는 인산화 단백질에 의해서 인산화(인산기가 RPA에 화학적으로 붙는 과정)가 이루어지고, 인산화된 RPA는 DNA 복제 스트레스를 해소하는 단백질들을 복제가 멈춰진 곳으로 불러들여 정상적으로 DNA 복제가 다시 진행되도록 한다. |
2. 연구내용본 연구에서는 주로 뇌에서 활동하는 전사인자(transcription factor)인 NSMF라는 단백질이 어떻게 DNA 복제 스트레스 해소에 기여하고 그 분자기전이 무엇인가를 밝혔다. NSMF는 신경전달물질과 반응하며 성장 및 생식 호르몬의 분비와 후각과 관련된 신경 세포의 발달과 움직임에 관여한다. 이 단백질이 정상적으로 작동하지 못하면 생식기능저하증 및 후각기능 상실을 동반한 칼만 신드롬(Kallmann syndrome)에 걸린다. UNIST 생명과학과의 이자일, 김홍태, 최장현 교수 연구팀은 NSMF 단백질이 DNA 복제 스트레스 상황에서 RPA의 인산화를 촉진하는 분자 기전을 규명하였다. RPA는 단일나선 DNA에 약한 결합 형태과 강한 결합 두 가지 형태로 결합할 수 있는데, NSMF는 약하게 결합된 RPA들을 단일나선 DNA에서 떨어뜨리고 남은 RPA를 강한 형태로 바꾸어준다. 한편, 인산화 단백질인 ATR은 강하게 결합된 RPA만을 인산화시키기 때문에, NSMF에 의해서 강한 결합 형태를 가진 RPA이 형성되어 RPA 인산화가 빠르게 증폭되고, 이를 통해서 복제 스트레스 신호 전달이 촉진되어, DNA 복제 스트레스가 보다 빨리 해소된다. |
3. 기대효과유니스트 생명과학과 이자일 교수는 본 연구는 DNA 복제 해소와 관련된 분자 기전의 규명으로 암, 신경 질환, 및 노화와 관련된 질병 치료에 기여할 수 있을 뿐만 아니라, 뇌 속의 DNA 복제 과정에서 문제가 생겼을 경우, 이를 해소하는 실마리를 발견한 것이 세계적으로 인정받은 것이라고 밝혔다. 또한, 이 연구에 참여한 강유진 박사 과정 학생은 NSMF는 위에서 언급한 칼만 신드롬(Kallmann syndrome)과 밀접한 관련이 있으므로, 이 질병의 치료에 기여할 수 있을 것으로 기대한다고 밝혔다. |
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[붙임] 용어설명 |
1. DNA 복제 (DNA replication)하나의 이중나선 DNA가 두 개의 이중나선 DNA로 만들어지는 과정. 이를 통해서 세포분열 이후에 동일한 개수의 DNA를 가질 수 있으며, 유전정보가 다음 세대로 전달된다. |
2. DNA 복제 스트레스 (DNA replication stress)다양한 원인에 의해서 DNA 복제를 방해 받거나 멈추는 경우. |
3. NSMF (N-methyl-D-aspartate receptor synaptonuclear signaling and neuronal migration factor)뇌에서 주로 활동하는 단백질로 NMDA라는 신경전달물질의 수용체이며, 신경세포의 움직임에 영향을 준다. 후각세포 발달과 생식호르몬 분비에 관여한다고 알려져 있다. |
4. 복제단백질 A (replication protein A)DNA 복제 과정에서 형성되는 단일나선 DNA에 특이적으로 강하게 결합하는 단백질로 농도가 증가하면 다수의 RPA가 약한 결합으로 단일나선 DNA에 결합하고, 농도가 낮으면 강한 결합 형태로 단일나선 DNA에 결합한다. |
5. ATR (Ataxia telangiectasia and Rad3 related)DNA 복제 스트레스가 일어날 경우, RPA를 포함한 여러 복제 스트레스 해소 단백질들에 인산기를 붙여주는 단백질 |
6. 칼만 신드롬 (Kallmann syndrome)희귀한 유전질환으로 후각능력이 상실되고 사춘기가 일어나지 않는 증상을 보이는 질병으로, 뇌의 시상하부에서 만들어지는 생식호르몬 분비가 줄어들어 발생하는 질병이다. 더불어 발달장애, 근골격계 이상 등을 동반할 수 있다. |
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[붙임] 그림설명 |
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그림1. DNA 복제 스트레스에서 NSMF에 의한 ATR의 RPA 인산화 증가에 대한 모식도DNA 복제 스트레스가 발생하면 DNA 복제가 멈추고 단일나선 DNA가 형성된다. 이때, 많은 RPA들이 약한 결합 형태로 단일나선 DNA에 결합한다. NSMF는 약한 형태로 결합된 RPA를 떨어뜨리고, 남아있는 RPA들을 강한 결합 형태로 바꿔준다. 그리고 강한 형태로 바뀐 RPA는 ATR에 의해서 인산화가 이루어져 ,DNA 복제 스트레스를 해소하는 단백질들을 멈춰진 DNA 복제 부위로 모아서 DNA 복제 스트레스를 빠르게 해소한다. |
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