[붙임] 연구결과 개요

1. 연구배경

비알코올성 지방간 질환은 익히 알려진 지방간에서부터 과도한 지방 축적에 의한 염증반응으로 인한 비알코올성 지방간염, 간경변 등의 포괄적인 범위의 대사성 질환으로 전 세계적인 관심에도 불구하고 현재까지 뚜렷한 치료제가 개발되지 않아 다양한 치료 연구가 이뤄지고 있는 대표 질환 중 하나다. AMPK는 비알코올성 지방간 개선 역할을 수행하는 것으로 알려져있으며, 이에 대한 주요 기전으로 간에서 미토콘드리아 내의 자가소화작용 (Autophagy)을 촉진시켜 지방의 분해를 빠르게 유도하여 발병을 억제한다. 이러한 중요성에도 불구하고 AMPK를 직접적으로 조절하는 인자에 대한 연구는 여전히 부족한 상황이었다.

2. 연구내용

연구팀은 비알코올성 지방간 환자들 및 마우스의 간을 분석하여 정상적인 간에서 비알코올성 지방간 및 비알코올성 지방간염으로 진행하면서 발현이 증가하는 유전자인 Thrap3를 새롭게 확인하였다. 그 결과 Thrap3가 비알코올성 지방간의 발병과 진행을 촉진시키며, 이는 AMPK와의 직접적인 단백질 결합을 통해 AMPK의 활성을 억제를 통해 유도되고 있음을 확인했다.

간 세포에서 AMPK가 Thrap3의 C-말단 부위와 단백질 결합을 하여 AMPK의 활성을 억제시킴을 확인 하고 그 결과 autophagy의 감소로 인해 지방산의 소비가 급격히 줄어드는 것으로 확인했다.

실제 간 특이적 Thrap3 발현 억제된 마우스 동물 모델에 비알코올성 지방간을 유도했을 때에 AMPK의 활성 증가 및 autophagy의 증가로 인해 체내 인슐린 저항성을 비롯하여 대사성 지표들이 대조군에 비해 크게 개선됨을 확인하였다. 따라서 Thrap3 발현 억제에 의한 비 알코올성 지방간의 조직학적 호전이 두드러지게 나타나는 것을 확인했다.

3. 기대효과

현재 FDA를 비롯하여 전 세계적으로 비알코올성 지방간에 대한 치료제가 크게 부족한 상황에서 비만과 관련된 표적 유전자인 Thrap3를 새롭게 제시하여 효과적인 비알코올성 지방간 치료 전략을 구축할 수 있다.

[붙임] 용어설명

1. 비알코올성 지방간(Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD))

현대에 전 세계에서 만성 간 질환 중 가장 흔한 간 질환으로, 비만과 이에 따른 대사 질환인 심장질환, 제2형 당뇨병, 대사증후군 그리고 암 발병 등과 밀접한 관계가 있다. 비알코올성 지방간은 간세포 내에 중성 지방이 과다하게 축적되어 있는 상태를 의미한다.

2. 갑상선 호르몬 수용체 관련 단백질 3(Thyroid hormone receptor-associated protein 3, Thrap3)

세포 내 핵에서 전령RNA 스플라이싱(mRNA splicing)을 조절하는 주요 인자이며, 전사 인자를 조절하는 공동 조절자로 페록시솜 증식체 활성화 수용체 감마 (PPARγ)를 조절하여 지방 세포의 대사를 조절하여 제 2형 당뇨병의 발병을 조절하는 것으로 알려져있다.

3. 아데노신 일인산 활성화 단백질 인산화효소(AMP-activated protein kinase, AMPK)

아데노신 일인산 활성화 단백질 인산화효소는 식이를 비롯한 다양한 신호에 반응하여 세포 내 대사 과정에 매우 중요한 역할을 수행하며 에너지 항상성을 유지하도록 한다. 특히, 간에서 당 및 지방대사의 중심 조절자로서 지방산 산화과정, 지방산 흡수, 지방 생합성과 관련된 유전자들의 발현을 조절하여 체내 에너지 항상성을 조절한다. 다수의 보고에 따르면, 간에서 아데노신 일인산 활성화 단백질 인산화효소의 활성(인산화) 감소는 비알코올성 지방간 발병과 깊은 연관성을 보이고 있다. 따라서, 비알코올성 지방간의 발병에 있어 아데노신 일인산 활성화 단백질 인산화효소 활성화 조절의 분자적 메커니즘을 연구하는 것이 매우 중요하다.

4. 자가소화작용(Autophagy)

페록시솜 증식체 활성화 수용체 알파 특이 작용제로서, 페록시좀 증식체 활성화 수용체 알파의 발현과 활성을 증가시켜 간에서 중성지방의 분해 및 혈중 콜레스테롤 수치를 낮추는 것으로 알려져있다.

[붙임] 그림설명

그림1. Thrap3에 의한 아데노신 일인산 활성화 단백질 인산화효소 (AMPK) 활성 조절 및 자가소화작용 (Autophagy)의 조절에 따른 비알코올성 지방간 발병 기전 및 개선 효과 입증

비만에 의해 체내에서 증가한 Thrap3가 간에서 대사의 핵심 역할을 수행하는 AMPK를 직접적인 단백질 결합을 통해 AMPK의 활성을 억제함에 따라, AMPK에 의해 조절되는 autophagy가 감소하여 비 알코올성 지방간의 진행을 촉진시킨다. 이는 간-특이적 Thrap3 억제 마우스 동물 실험체 모델에서 몸무게와 인슐린 저항성이 크게 개선되고 autophagy를 증가시켜 지방의 소모를 유도한다. 이를 통해 Thrap3가 비알코올성 지방간 치료에 있어서 중요한 인자임을 알 수 있다.