[붙임] 연구결과 개요

1. 연구배경

노화는 시간이 흐름에 따라 신체 조직의 기능이 감소하는 현상으로, 다양한 생화학적 기능 감소에 따라 만성질환인 암, 퇴행성 관절염, 뇌질환 등과 밀접한 관계를 가지고 있다. 이러한 기능 감소는 조직 내 노화세포가 축적됨에 따라 각종 염증 등을 유발하면서 나타나는데, 특히 망막세포 내 노화세포 축적에 따른 시각의 상실 및 저하는 사회적, 경제적 활동에 심각한 장애를 초래하며 건강수명을 저해하는 주된 원인 중 하나다.

이러한 망막세포의 노화에 따른 질병 치료를 위해 염증성 물질을 감소시키거나 레이저를 통해 노화된 망막세포를 제거하는 연구들이 다양하게 시도되고 있으나 이와 같은 시도는 노화 및 증상을 완화시킬 뿐 근본적인 치료 효과는 미미하다.

위와 같은 문제점을 극복하기 위해서는 보다 효율적인 노화세포의 선택적 제거 전략이 필요하다. 이에 본 연구팀은 기존의 방법과는 다른 새로운 접근법으로 노화세포의 자가사멸을 유도함으로써 노화세포를 선택적으로 제거하여 망막 조직의 기능을 회복시켜 노인성 망막 질환인 황반변성의 치료제를 개발하고자 했다.

2. 연구내용

노화세포의 미토콘드리아는 정상세포와는 다르게 활성산소 (ROS)가 과발현되어 있고 미토콘드리아에 변성이 일어나 정상적인 미토콘드리아와 비교하였을 때 노화세포의 미토콘드리아의 막이 약한 것으로 알려져 있다. 또한 노화세포 표면에는 Integrin αvβ3 가 세포막 표면에 많이 발현되어 있어 노화세포를 선택적으로 표적할 수 있다.

이를 기반으로 노화세포의 미토콘드리아를 표적할 수 있는 KLAK 펩타이드 기반 단량체를 합성하였고 RGD 펩타이드도 가지고 있어 노화 세포에 과발현 되어 있는 integrin αvβ3에 감응하여 선택적으로 노화세포를 표적할 수 있다. 미토콘드리아 내 축적된 단량체들은 ROS에 감응하여 이황화 결합을 통한 oligomer를 이루고, 자기조립을 통해 구 형태의 나노 구조체를 이루게 되어 미토콘드리아의 기능장애를 유도하여 자가사멸을 이끌어 낸다. Doxorubicin과 alu-RNA 모델을 이용한한 동물 실험에서도 노화세포가 선택적으로 잘 제거되었고 이를 통해 조직 기능의 회복 또한 확인했다.

더욱, 자연노화 모델에서도 노화세포 제거를 통한 치료 효능을 관찰했다.

3. 기대효과

본 연구에서는 그동안 시도되지 않았던, 노화세포 내의 생체물질들 또는 특이적 환경에 의하여 정상세포 대비 노화세포에 선택적으로 세포의 기능변화를 유도하는 새로운 연구 분야 도전의 첫 발걸음이다. 이를 통해 집중하고자 하는 노인성 황반변성 치료제의 응용은, 자기조조립체를 이용해 노화세포 표적을 통한 새로운 접근치료법으로써 중요한 의미를 지닌다.

이는 다양한 노화표적 물질들을 개발함으로써 향후 항-노화 신약 개발들의 연구에 새로운 기틀을 마련할 것이라 기대됨.

[붙임] 용어설명

1. 세놀리틱 (Senolytic)

노화세포를 표적하여 제거하는 약물

2. 독소루비신 (Doxorubicin)

항암효과를 보이는 대표적 약물

[붙임] 그림설명

그림1. 노화 세포내 미토콘드리아를 표적하여 자기조립체를 통한 노화세포의 사멸을 이끌어내는 연구를 나타내는 모식도.

노화세포에 과발현되어있는 Integrin αvβ3를 표적하여 미톤콘드리아 내에 축적된 단량체들은 과발현된 ROS에 의해 이황화결합을 통한 oligomer들을 형성하게 됨. 형성된 oligomer들은 자기조립을 통해 나노구조체를 이루어 미토콘드리아 막과 강하게 상호작용하여 막을 파괴함. 이를 통해 노화세포의 자가사멸을 이끌어냄으로써 정상세포에는 미미한 영향으로 노화세포를 선택적으로 제거할 수 있음.

그림2. 이황화 결합을 통한 개발된 단량체의 oligomerization과 나노구조체의 형성을 보여주는 그림

ROS에 감응하여 단량체끼리 이황화결합이 형성되는데 이는 dimer, trimer, tetramer 등의 oligomer들을 생성하고 분자량 측정을 통해 oligomer의 생성을 증명하였음. 또한, 전자현미경을 통해 관찰한 결과, oligomer들의 자기조립을 통해 구 형태의 나노구조체가 만들어지고 이러한 자기조립 과정은 나노구조체 표면에 alpha hleix 구조가 안정화됨을 관찰하였음.

그림3. 노화유도 동물 모델 실험을 이용해 조직 내 노화세포의 선택적 제거를 통한 노화인자 감소 및 조직 기능의 정상화를 보여주는 그림

Doxorubicin과 alu-RNA를 이용해 노화 동물 모델을 구축 후 개발된 senolytic의 효능을 검증하였음. 개발된 물질은 생체 조직내에서도 노화세포를 선택적으로 잘 제거하여 노화인자들이 조직내에서 감소하는 것을 확인하였고 노화세포에 의해 억제되어있던 조직 내 proliferation 또한 정상범위로 회복되는 것을 확인하였음. 또한, 노화세포에 의해 떨어져있는 망막 기능도 개발된 물질을 처리하게 되면 어느 정도 회복되는 것을 관찰하였음. 이는 노인성 질환 치료의 가능성을 열었다고 사려됨.