[붙임] 연구결과 개요

1. 연구배경

도파민은 중추신경계에서 수의운동, 보상행동, 동기 부여 등 중요한 뇌기능들을 담당하는 조절성 신경전달물질이다. 또한, 도파민 신경세포와 도파민 시냅스로 구성된 도파민 시스템에 문제가 생기면 파킨슨병이나 주의력 결핍 과잉행동장애(ADHD), 그리고 조현병 등이 발병하게 된다. 이러한 중요성에도 불구하고, 뇌에 광범위하게 존재하는 도파민 시냅스의 구조와 생리적 기능, 그리고 뇌 영역별 도파민 시냅스의 유사점과 차이점에 대한 종합적이고 포괄적인 연구는 매우 부족한 실정이다. 오랫동안 도파민은 시냅스에서 시간상 느리게 전달되고 공간상 시냅스 영역을 넘어서 넓게 퍼지는 것으로 연구되었다. 그러나 최근 들어 도파민 시냅스를 통한 신호 전달이 기존에 알려진 것보다 빠르고, 좁은 시냅스 영역에 국한되어 이루어질 수 있다는 보고가 알려지면서, 도파민 시냅스에서의 신호 전달은 우리가 생각하는 것보다 훨씬 복잡할 가능성이 커지고 있다.

전통적으로 우리 뇌에는 흥분성 시냅스(excitatory synapse), 억제성 시냅스(inhibitory synapse), 그리고 도파민 시냅스와 같은 조절성 시냅스(modulatory synapse)가 존재하는 것으로 알려져 있다. 하지만 최근의 연구결과에 따르면, 일부 도파민 축삭 말단에 흥분성이나 억제성 시냅스 축삭 말단에서 보이는 활성 영역이 존재하며, 도파민 축삭 말단에서 GABA와 같은 억제성, 그리고 글루탐산(glutamate)과 같은 흥분성 신경전달물질이 도파민과 함께 분비될 수 있다는 사실이 발견되었다. 따라서 본 연구팀은 아직 정확하게 밝혀지지 않은 도파민 시냅스의 구조와 그 생리적 기능을 명확하게 규명하기 위해 이 연구를 시작하게 되었다.

2. 연구내용

본 연구에서는 현재까지 명확하게 밝혀지지 않은 도파민 시냅스의 시냅스 특이적 분자들과 그 생리적 기능을 조사했다. 본 연구팀은 먼저 생쥐의 뇌 전체에 걸쳐 도파민 시냅스에서의 도파민 신호 전달과 GABA의 신호 전달 사이에 큰 상관관계가 있음을 밝혔다. 도파민 시냅스를 구성하는 시냅스 분자를 조사하는 연구를 통해서는, 도파민 시냅스의 상당수가 억제성 시냅스(GABA 시냅스)의 분자적 속성도 함께 가지고 있음을 확인했다. 또한, 이러한 억제성 시냅스의 속성을 지닌 도파민 시냅스는 선조체(striatum)의 중간 가시 신경세포(medium spiny neuron)의 수상돌기에 집중되어 있으며, 도파민 시냅스에서 이루어지는 억제성 신경전달물질 GABA의 신호 전달은 일반적인 억제성 시냅스와 비교했을 때 특수한 생리적 특성이 있는 것으로 나타났다. 본 연구에서 처음 발견한 흥미로운 결과 중 하나는, 도파민 시냅스에서 억제성 시냅스의 시냅스 접착 단백질로 잘 알려진 NL2(neuroligin-2)의 발현을 억제했을 때 단기적으로는 도파민 시냅스에서의 GABA 신호 전달이 강화되었으며, 장기적으로는 GABA 신호 전달이 매우 감소했다. 또한, 도파민 시냅스에서 NL2가 장기적으로 결핍되었을 때에는 많은 도파민 시냅스가 사멸하는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 도파민 시냅스에서 NL2와 같은 억제성 시냅스 분자, 그리고 도파민과 함께 전달되는 억제성 신경전달물질 GABA가 도파민 시냅스의 생존 및 유지에 매우 중요한 역할을 할 가능성을 시사한다. 파킨슨병 동물모델을 활용한 연구에서는 병의 진행과 함께 나타나는 도파민 신호 전달의 감소에 앞서 도파민 시냅스에서의 GABA 신호 전달의 약화가 먼저 발생하는 것을 처음으로 발견했다. 결론적으로 본 연구팀은 이러한 결과들을 통해 도파민 시냅스가 억제성 시냅스의 속성을 함께 가지고 있음을 처음으로 밝혔다. 또한, 도파민 시냅스에 존재하는 억제성 시냅스의 속성이 건강과 질병(파킨슨병)에서 도파민 시냅스 자체의 생존과 유지에 중요한 역할을 할 가능성을 처음으로 확인했다.

3. 기대효과

도파민은 우리 뇌에서 가장 중요한 신경전달물질 중 하나이다. 하지만 도파민의 중요성이 알려진 기간을 고려했을 때, 실제로 도파민이 뇌에 작용할 수 있는 생물학적 핵심 장소인 도파민 시냅스의 정확한 구조와 이를 구성하는 시냅스 분자, 그리고 도파민 시냅스의 생리적 기능을 밝히는 연구는 생각보다 매우 미흡한 실정이다. 본 연구에서 처음으로 밝힌 도파민 시냅스의 새로운 속성은 도파민 시냅스가 우리 뇌에서 수행하는 여러 뇌기능들의 생물학적 작동원리를 근본적으로 재검토하게 만드는 중요한 결과라 생각하며, 앞으로 도파민과 관련된 신경과학 연구에 큰 영향을 미치리라 예상한다. 파킨슨병은 도파민 신경세포의 기능 이상 및 사멸로 인해 일어나는 대표적인 퇴행성 뇌질환이다. 또한, 도파민 신경세포의 경우 도파민 시냅스와 축삭 말단에서부터 세포 사멸이 일어나는 것으로 잘 알려져 있다. 파킨슨병과 같이 치료가 어려운 퇴행성 뇌질환은 다양한 생물학적 원리에 바탕을 둔 치료기술의 신규 개발이 필요한 실정이며, 본 연구의 결과는 파킨슨병에서 나타나는 도파민 시냅스의 이른 사멸을 발견할 수 있는 빠른 진단기법과 새로운 생물학적 원리에 기반해서 도파민 시냅스의 생존에 도움을 주는 치료기술 개발에 중요한 과학적 근거를 제공할 수 있을 것으로 기대한다.

[붙임] 용어설명

1. 억제성 시냅스의 속성(inhibitory synapse, 그중에서도 GABA 시냅스 속성)을 지닌 도파민 시냅스(GABAergic-like dopamine synapse)

최근까지도 도파민 시냅스에 관한 연구는 도파민 신경세포의 축삭 말단(시냅스 전 영역, presynaptic axonal bouton)을 대상으로 한 연구가 대부분이었으며, 이는 기존 도파민 시냅스 연구의 한계를 잘 보여주는 예이다. 본 연구팀은 상당수의 도파민 시냅스가 억제성 시냅스의 속성도 함께 가지고 있다는 사실을 발견했는데, 이를 풀어서 설명하면 시냅스 전 구조는 기존에 보고된 바와 같이 도파민 신경세포의 축삭 말단이지만 함께 도파민 시냅스를 형성하는 시냅스 후 영역(postsynaptic site)은 GABA 시냅스의 특성(GABA 시냅스가 가지고 있는 시냅스 분자들이 존재)이 존재함을 의미한다. 이러한 특성을 가진 도파민 시냅스에서는 시냅스 신호 전달 시 도파민과 함께 억제성 신경전달물질인 GABA가 함께 시냅스 후 신경세포로 전달된다.

2. 파킨슨병(Parkinson’s Disease)

파킨슨병은 느린 움직임, 떨림, 근육 경직 등의 증상을 가지는 퇴행성 뇌질환이다. 증상이 진행되면서 운동장애가 점점 심화하여 일상생활이 힘들 정도로 움직임이 불편해지고, 병의 진행에 따라 심지어는 정신적, 인지적 능력까지 손상이 일어난다. 현재까지 병의 명확한 발병 기전은 알려지지 않았으나, 주요 운동증상의 경우 중뇌에 존재하는 도파민 신경세포가 사멸하고 신경전달물질인 도파민의 생성 및 분비에 문제가 발생하면서 도파민 신경세포가 관장하고 있는 수의운동에 손상이 일어난다고 밝혀졌다.

3. 감마아미노뷰티르산(GABA or γ-aminobutryic acid)

감마아미노뷰티르산은 ‘GABA’라고 불리며 시냅스를 통해 신경세포의 흥분을 억제하는 역할을 하는 신경전달물질이다. 주로 흥분성 시냅스를 통한 신경세포의 무분별한 흥분을 제어하는 역할을 한다. 또한, 감마아미노뷰티르산은 근육의 움직임에도 관여하며, 근육 활동과 분비선의 자극에도 영향을 미친다고 보고되고 있다. 감마아미노뷰티르산의 이런 특성을 이용한 대표적 의약품이 신경안정제이며, 보통 벤조디아제핀이라는 약물은 감마아미노뷰티르산의 작용을 강화하여 진정효과나 졸음을 유발한다.

4. 뉴로리진-2(neuroligin-2)

뉴로리진은 신경세포 사이의 시냅스 형성 및 유지에 중요한 역할을 하는 시냅스 후 세포막의 접착 단백질이다. 뉴로리진은 시냅스 전 영역에 위치하는 세포 접착 단백질인 뉴렉신(neurexin)과 결합하여 두 신경세포를 연결하고 시냅스를 형성하게 한다. 또한, 뉴로리진은 주요 시냅스 구성 단백질들을 시냅스 후 세포막으로 이끌고 안정화하여 시냅스 신호 전달에 중요한 역할을 한다. 특히 뉴로리진-2는 억제성 시냅스에서 주로 발견되고, 기능하는 것으로 잘 알려져 있다.

[붙임] 연구결과 개요, 용어설명

그림1. 도파민 시냅스에서 도파민과 GABA의 동시전달이 존재하고, 뇌의 여러 영역에서 두 신경전달물질의 신호 전달 사이에 높은 상관관계가 있음을 확인

(A) 형질전환 생쥐와 광유전학 실험 기법을 사용해서 도파민 축삭 말단을 자극했을 때 도파민과 GABA의 신호 전달을 측정하는 방식을 보여주는 요약 그림. (B) 뇌 영역에 따라 다르게 전달되는 도파민의 양을 나타내는 그래프. (C) 각각의 뇌 영역에 따라 도파민 신호 전달이 크게 다르고, 그 전달량이 GABA의 전달량과 상관관계가 높다는 것을 확인함. (D) 뇌 영역에 따라 도파민 시냅스에서 다르게 전달되는 GABA의 양을 나타내는 그래프. (E) 각각의 뇌 영역에 따라 GABA 신호 전달이 크게 다르고, 그 전달량이 도파민의 전달량과 상관관계가 높다는 것을 확인함.

그림2. 억제성 시냅스의 속성을 지닌 도파민 시냅스 모식도

도파민 축삭 말단에서 도파민과 GABA는 VMAT2 단백질을 통해 같은 시냅스 소포로 채워짐. VMAT2와 bassoon 단백질은 도파민 축삭 말단(도파민 시냅스 전 영역), NL2와 gephyrin 단백질은 중간 가시 신경세포에서 시냅스 후 영역, 그리고 이 두 영역이 만나는 부분(빨간 네모)은 억제성 시냅스의 속성을 가진 도파민 시냅스를 표지함.

그림3. 실험동물을 이용한 파킨슨병 모델의 초기 단계에서 나타나는 도파민 시냅스의 기능변화

실험동물을 이용한 파킨슨병 모델의 초기 단계에서 GABA 생성 효소 중 하나인 ALDH1a1에 의해 생성되는 GABA의 양이 도파민 축삭 말단에서 빠르게 감소함. 하지만 이 상태에서 도파민 시냅스를 통한 도파민의 신호 전달은 큰 변화가 없으며, 도파민 시냅스의 구조도 대조군(왼쪽 그림)과 비교했을 때 정상적인 상태.