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두 가지 이상의 세균에 감염됐을 때 감염된 세포가 어떠한 방식으로 염증을 일으키는지에 대한 원리가 밝혀졌다. 감염병이 동시에 유행하는 트윈데믹(twindemic) 이나 복합적으로 유행하는 멀티데믹(multidemic) 연구에 도움이 될 것으로 기대된다. UNIST(총장 이용훈) 생명과학과 이상준 교수팀은 병원체 연관 분자(PAMPs) 네 가지를 조합해 면역 세포인 대식세포(macrophage)에 염증 반응을 유발시켰다. 염증 소체(inflammasome)가 만들어지는 과정과 염증성 세포 사멸 경로(inflammatory cell death)를 분석하고 그 연관성을 밝혔다. 이상준 교수는 “‘병원체 연관 분자’는 바이러스, 세균, 진균, 기생충 등 감염성 질환을 일으키는 병원체에서 유래해 면역 반응을 일으키는 분자다”며 “병원체 연관 분자를 분석하기 위해 ‘네 가지 병원체 연관 분자를 동시에 처리한 실험군’과 ‘한 가지 분자만 처리한 대조군’으로 비교했다.”고 설명했다. 한 가지 분자만 처리한 대조군은 대식세포 안에서 병원체 연관 분자를 특이적으로 인식하는 단일 선천 면역 센서에 의해 염증성 세포 사멸인 파이롭토시스(pyroptosis)만 유발됐다. 반면 실험군의 경우 각 병원체 연관 분자를 인식하는 네 가지 선천 면역 센서가 모두 활성화돼 위험신호를 인식하는 단백질 복합체인 염증 소체(PANoptosome)가 형성됐다. 이를 통해 세포 스스로 죽는 아포토시스(apotosis), 세포가 괴사하는 네크롭토시스(necroptosis) 그리고 파이롭토시스가 동시다발적으로 이뤄졌다. 즉, 염증성 세포 사멸 세 가지가 하나의 염증 소체에서 매개되어 동시에 발생하는 파놉토시스(PANoptosis)를 관찰했다. 즉, 여러 병원체가 동시에 감염됐을 때 각 병원체를 인식하는 선천 면역 센서가 상호작용하며 하나의 염증 소체 파놉토솜(PANoptosome)을 이루고, 동시다발적 염증성 세포 사멸 경로인 파놉토시스를 유발한다는 것을 밝혔다. 연구팀은 네 가지 병원체 연관 분자에 의해 형성된 염증 소체가 작은 입자의 형태로 세포 밖으로 방출되는 것 또한 확인했다. 방출된 세포는 다른 대식세포에 흡수돼 정상 세포까지도 공격할 수 있는 사이토카인 분비를 유발했다. 제 1저자 오수현 학생은 “방출된 염증 소체는 천식, 알츠하이머병, 만성폐쇄성폐질환과 같은 질환의 원인으로 알려져 있다”며 “이번 연구에서 발견한 세포 작용 원리는 위 질환의 치료에 도움이 될 것으로 기대된다”고 전했다. 연구팀은 이러한 작용과정을 동물 쥐 실험을 통해 검증했다. 방출된 염증 소체를 쥐에 주입했을 때, 쥐의 몸무게가 감소하는 것을 확인했다. 하지만 세포 사멸과 연관성이 있는 유전자를 억제하거나 제거한 쥐는 몸무게가 감소하지 않는 것을 확인했다. 생명과학과 이상준 교수는 “이번 연구 결과는 코로나19와 인플루엔자 독감 동시 유행인 트윈데믹(twindemic)과 더불어 감염병 복합 유행이 멀티데믹(multidemic) 연구에 중요한 시발점이 될 것으로 기대된다.”고 덧붙였다. 이번 연구는 성균관대 기초의학대학원 김대식 교수와의 협업으로 이뤄졌다. 본 연구는 세계적 면역학 학술지인 Cellular & molecular immunology지에 11월 27일 온라인 게재됐으며, 과학기술정보통신부 기초연구사업 우수신진연구, 보건복지부 글로벌백신기술선도사업, IBS 한국 바이러스 기초 연구소, 유한양행 (유한 이노베이션 프로그램), 국립보건연구원, 울산과학기술원 기초과학연구소 지원으로 이뤄졌다. (논문명: Integrated NLRP3, AIM2, NLRC4, Pyrin inflammasome activation and assembly drive PANoptosis) |
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[붙임] 연구결과 개요 |
1. 연구배경코로나19가 장기화됨에 따라 SARS-CoV-2와 인플루엔자 독감을 비롯한 각종 호흡기 바이러스가 동시에 감염되는 환자의 사례가 증가하며 트윈데믹, 멀티데믹의 현실화가 우려되고 있습니다. 실제로 코로나 바이러스와 인플루엔자 바이러스에 동시 감염된 경우, 코로나 바이러스만 감염되었을 때보다 사망률(중증도)이 증가한다는 연구 결과가 있습니다. 한편 코로나19의 경우, 선천 면역의 과도한 활성화가 폐 손상, 다기관 부전 등의 전신성 과염증을 유발하는 데 직접적으로 관계합니다. 따라서 둘 이상의 바이러스를 포함한 병원체가 동시에 인체에 감염되었을 때 선천 면역이 어떻게 활성화되는지에 대한 연구가 필수적입니다. |
2. 연구내용저희는 여러 종류의 병원체 연관 분자가 어떻게 인체 내에서 감지되어 염증성 세포 사멸을 유발하는지 알아내고자 하였습니다. 이를 위해 실제 병원체 감염과 유사하도록 병원체 연관 분자 패턴(PAMPs) 4가지를 조합하여 면역 세포 중 하나인 대식세포(Macrophage)에서 염증 반응을 유발하였습니다. 저희는 하나의 분자 패턴을 넣어주었을 때 해당하는 선천 면역 센서가 하나의 염증성 세포 사멸(Pyroptosis)을 유발하는 것과 달리, 4가지 분자 패턴을 모두 넣어주었을 때 해당하는 4가지 선천 면역 센서가 하나의 단백질 복합체 (PANoptosome)를 구성하여 PANoptosis (pyroptosis, apoptosis, necroptosis)와 사이토카인 분비를 유도하는 것을 확인했습니다. 더불어 형성된 PANoptosome이 주변 세포에 흡수되어 염증성 세포 사멸을 유도할 수 있다는 것을 대식세포와 소동물 모델에서 증명하였습니다. |
3. 기대효과이번 연구 결과는 이전에 알려지지 않은 선천 면역 및 염증성 세포 사멸(PANoptosis) 경로에 대한 근본적인 이해를 향상시키고, 다양한 바이러스(병원체)에 감염되었을 때 선천 면역이 어떻게 작용하는지에 대한 실마리를 제시하였습니다. 본 연구가 트윈데믹, 더 나아가 멀티데믹 연구와 대응에 초석이 될 수 있길 기대합니다. |
[붙임] 용어설명 |
1. 염증 소체 (Inflammasome)병원체 연관 분자 패턴 (PAMPs)를 인식하여 활성화되는 단백질 복합체 |
2. 염증성 세포 사멸 (Inflammatory cell death)염증성 세포 사멸로 면역 소체에 의해 매개됨 |
3. PANoptosis대표적인 염증성 세포 사멸 세 가지(Pyroptosis, Apoptosis, Necroptosis)가 하나의 염증 소체 (PANoptosome)에 의해 매개되어 동시에 일어나는 염증성 세포 사멸 |
[붙임] 그림설명 |
그림1. 4가지 병원체 관련 패턴 (PAMPs; LPS+ATP, Poly(dA:dT), Flagellin, TcdB) 주입 시 형성되는 PANoptosome (Multiple inflammasome)과 염증성 세포사멸 (PANoptosis; Pyroptosis, Apoptosis, Necroptosis)4가지 병원체 관련 패턴 (PAMPs; LPS+ATP, Poly(dA:dT), Flagellin, TcdB)을 동시에 주입 시 각각의 PAMP에 대한 선천 면역 센서가 활성화되어 Multiple inflammasome인 PANoptosome을 형성함. PANoptosome 활성화에 의해 세포 사멸 분자인 GSDMD/E, caspase-3,7, MLKL가 활성화되어 PANoptosis (Pyroptosis, Apoptosis, Necroptosis)가 유발됨. 이들 PANoptosome은 세포 밖으로도 방출되어 이웃 세포에 흡수되어 추가적인 염증성 사이토카인을 유도하여 염증반응을 극대화함. |
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