[붙임] 연구결과 개요

1. 연구배경

유방암은 세계에서 가장 흔한 여성 암으로, 특히 우리나라의 경우 유방암 환자 수가 최근 10년간 무려 2배 이상 증가하였으며 젊은 연령층에서의 발생률도 계속 증가하고 있다. 유방암의 경우 암 진행 0-2기 발견 시 5년 생존율이 90% 이상으로 높지만, 3-4기에서는 34%로 급격히 낮아지며 재발의 위험성 또한 증가하기 때문에 조기 발견이 무엇보다 중요하다. 하지만 일반적으로 유방암 초기에는 아무런 증상이 없으며 전이성 유방암의 경우 조기 치료에도 불구하고 약제 내성과 전이로 인해 치료가 어렵다는 한계가 있다. 따라서 유방암의 조기 진단 및 전이를 막기 위한 새로운 바이오마커(Biomarker)의 개발이 필요하다.

최근 암 연구는 암세포 자체에 집중하기보다는 암 주변 조직에 관한 연구로 방향이 바뀌고 있다. 이는 암세포 주변에 존재하는 여러 가지 세포들 (면역세포, 섬유아세포, 지방세포 등)과 혈관 및 세포 외 기질 등으로 구성된 복잡한 종양 미세환경 (Tumor microenvironment)이 암세포와의 상호작용을 통해 암세포의 생존과 전이 (Metastasis)에 영향을 미치기 때문이다. 유방암의 경우 종양 미세환경이 대부분 지방세포 (Adipocyte)로 이루어진 다른 암과 구별되는 독특한 종양 미세환경을 가진다.

종양 미세환경에 존재하는 지방세포는 암세포로 인해 과도한 지방분해 (Lipolysis) 과정을 겪으며 일반 지방세포와는 다른 특징을 가지는 암 연관 지방세포 (Cancer-associated adipocytes)로 변하게 된다. 암 연관 지방세포는 다양한 분비체 분비를 통해 암세포와 상호작용을 한다. 암세포와 암 연관 지방세포의 상호작용은 자궁내막암, 췌장암 그리고 유방암을 포함한 다양한 암에서 암 촉진 효과가 있는 것이 알려져 있음에도 불구하고 어떻게 종양의 성장과 전이를 조절하는지 잘 밝혀져 있지 않다.

그래서 박지영 교수팀은 유방암 종양 미세환경의 대부분을 차지하는 지방세포가 어떻게 암 연관 지방세포로 변하면서 유방암의 진행과 전이를 촉진하는지에 대한 분자적 기전을 자세히 밝히고자 하였다.

2. 연구내용

박지영 교수팀은 유방암 종양 미세환경에서 발견된 암 연관 지방세포가 유방암 초기 단계에서 FAM3C라는 분비체의 발현 증가를 통해 인근 유방암 세포의 생존과 전이를 촉진함을 최초로 보고하였다. 구체적으로, 유방암 세포에서 분비된 TGF-β가 유방암 주변 지방세포를 암 연관 지방세포로 변화시켜 FAM3C의 발현을 증가시키는 역할을 확인했으며, FAM3C 발현이 증가한 암 연관 지방세포는 세포 사멸과 섬유화를 억제하여 유방암세포의 생존을 증가시키게 된다는 것을 밝혔다. 더불어, 유방암의 진행이 심화된 암 말기 상황에서 암 연관 지방세포는 FAM3C 발현을 감소시켜 Adipocyte-Mesenchymal Transition (AMT)를 유발하여 근섬유아세포 (Myofibroblast)로 변화하고 이러한 변화는 종양 미세환경의 섬유화를 유도하여 유방암세포의 전이를 촉진한다는 새로운 기전을 제시함. 특히 연구에서는 유방암 초기 단계에서 FAM3C 발현이 증가한 암 연관 지방세포에서 siRNA 시스템을 이용하여 FAM3C 발현을 억제할 때 유방암의 성장과 전이가 억제되는 것을 실험적으로 입증하였다.

3. 기대효과

박지영 교수팀은 유방암 진행 초기에 암 연관 지방세포에서 증가하는 FAM3C가 유방암 조기 진단의 유망한 마커로 활용될 가능성을 도출하였다. 이 연구에서 FAM3C가 유방암의 종양 미세환경을 조절함으로써 유방암세포의 생존 및 전이를 촉진하는 중요한 단백질임을 밝혔다. 특히, 암 연관 지방세포의 종양 미세환경 변화를 통해 유방암의 촉진 기전을 자세히 밝혀냄으로써, 앞으로의 유방암 전이 치료제 개발에 이 연구 결과를 활용할 수 있는 토대를 제시함. 이러한 연구는 유방암 조기 진단과 전이 억제에 새로운 전망을 열어주며, 암 치료 분야에서의 혁신을 기대할 수 있음.

[붙임] 용어설명

1. 종양 미세환경 (Tumor microenvironment)

종양 주변의 조직 및 세포들과의 복잡한 상호작용을 나타내는 환경을 의미한다. 종양의 성장, 전이, 침습, 그리고 면역 시스템과의 상호작용을 포함함. 종양 주변의 혈관, 세포외기질, 면역세포, 섬유아세포, 지방세포 및 여러 세포들이 상호작용하면서 형성되며 종양의 특성과 행동에 영향을 미침. 종양의 발생과 발전에 미치는 영향을 연구하는 중요한 분야이다.

2. 암 연관 지방세포 (Cancer-associated adipocytes)

종양 주변에서 발견되는 특수한 지방세포를 가리키며, 이는 암세포와의 상호작용을 통해 변화한 세포이다. 암 연관 지방세포는 일반 지방세포와는 다르게 근섬유아세포와 같은 특징, 불규칙한 모양, 그리고 작고 분산된 형태의 지방을 가지는 특징을 보인다.

3. 지방세포-중간엽세포 전환 (Adipocyte-Mesenchymal Transition)

지방세포가 다양한 세포로 분화할 수 있는 다능성을 가지는 세포로 전환되는 생물학적 과정을 의미한다. 주로 종양 미세환경에서 발생한다.

4. 전이 (Metastasis)

종양이 원래 발생한 부위에서 다른 부위로 이동하여 새로운 부위에서 성장하는 현상을 의미한다. 암의 치명적인 특성 중 하나로 전이가 발생하면 암은 다른 장기로 퍼져 전체적인 건강에 심각한 영향을 미칠 수 있다. 종양의 세포가 혈관을 통해 이동하거나 림프계를 따라 이동하는 과정과 암세포가 새로운 부위에서 새로운 종양을 형성하는 전체적인 과정을 의미한다.

5. 근섬유아세포 (Myofibroblast)

주로 조직 손상이나 염증으로 인한 치유 과정에서 활동하는 세포로 근육 세포와 섬유아세포의 특성을 일부 가진 세포이다. 종양 미세환경에서 근섬유아세포의 활성화는 종양의 성장과 전이에 영향을 줄 수 있다.

[붙임] 그림설명

그림1. 유방암 마우스 모델의 암 연관 지방조직 (sWAT)의 FAM3C의 억제로 인해 지방세포의 세포 사멸 (CC3)과 섬유화 (Fibronectin, Sirius Red)가 증가함

(A) 유방암 마우스 모델의 암 연관 지방조직 (sWAT)에 siRNA 시스템을 통해 FAM3C를 억제하였을 때 암 연관 지방세포에서 세포 사멸 마커 (CC3), 그리고 섬유화 마커 (Fibronectin)의 발현이 증가함을 확인하였고 조직 섬유화를 시각화하기 위한 Sirius Red 염색 결과에서도 FAM3C 억제를 통해 암 연관 지방조직의 섬유화가 증가함을 확인하였다.

그림2. 유방암 마우스 모델의 암 연관 지방세포 (sWAT)의 FAM3C 억제로 인한 유방암 성장 및 전이 억제

(A-B) 유방암 마우스 모델의 유방암 성장을 형광을 통해 관찰하였을 때 암 연관 지방조직의 FAM3C 억제로 인해 유방암 성장이 억제됨을 관찰하였다. (C-D) 유방암 마우스 모델의 유방암세포 특이적으로 발현하는 형광이 폐에서도 관찰됨을 통해 유방암의 전이가 발생함을 확인하였다. 유방암세포의 전이는 암 연관 지방세포의 FAM3C 억제로 저해되었다.

그림3. 연구 결과 내용을 요약한 Graphical abstract

FAM3C의 역할에 대한 시각적 초록. 유방암 초기 단계에서 종양 주변 지방세포는 종양 세포에서 분비된 TGF-β에 반응하여 암 연관 지방세포로 변하면서 FAM3C 발현이 증가한다. FAM3C 발현이 증가한 암 연관 지방세포는 세포 사멸과 섬유화를 감소시켜 암세포의 생존을 지원하며, 또한 암 세포의 전이를 촉진한다. 유방암이 진행됨에 따라 암 연관 지방세포는 FAM3C 발현을 감소시키고 AMT를 겪으며 근섬유아세포로 분화한다. 이로써 종양 주변에서 섬유화된 환경이 형성되어 유방암의 전이를 촉진한다.