[붙임] 연구결과 개요

1.연구배경

대장암을 포함한 대다수의 암세포는 무분별한 증식 과정에서 발생하는 오류로 인해 DNA 복제가 원활하지 못한 현상인 DNA 복제 스트레스1)에 직면한다. 암세포에서 복제스트레스는 양면성을 띤다. 복제스트레스가 적절한 수준으로 유지될 때에는 계속된 돌연변이를 일으키고 항암제 내성을 획득하며 암이 진행되지만, 감당할 수 있는 수준을 넘어서면 파멸적인 DNA 손상으로 이어져 암세포는 더 이상 증식하지 못하고 영구적인 세포노화2) 단계에 진입하거나 사멸하게 된다.

암세포는 유전적 불안정성을 유지하면서 생존과 성장을 이어가기 위해 정밀하게 DNA 복제스트레스를 조절해야 한다. 따라서 암세포에 선택적으로 작용하는 복제 스트레스 조절 인자를 규명하는 것은 정상 세포에 영향을 주지 않으면서 암세포만 정밀하게 타격할 수 있는 새로운 항암 전략의 핵심이다. 본 연구에서는 대장암세포에서 발생하는 DNA 복제스트레스를 종양 성장 및 생존에 최적화된 수준으로 정밀하게 조절하는 새로운 인자를 규명해 차세대 정밀 항암치료의 새로운 표적을 제시했다.

2.연구내용

본 연구팀은 신경계의 발달과 이동을 조절하는 인자로 알려진 NSMF3)가 대장암을 비롯한 다양한 악성 종양 조직에서 비정상적으로 과발현되어 있으며, 대장암 세포의 DNA 복제 스트레스를 최적의 수준으로 관리해 암의 생존과 증식을 가능하게 하는 핵심적인 인자임을 세계 최초로 규명했다.

본 연구팀은 대장암세포 특이적 복제스트레스 조절인자를 밝히기 위해 환자의 유전체 분석 데이터를 활용해 복제스트레스 정도를 수치화한 복제스트레스점수4)를 계산해 분석한 결과, 복제스트레스 수치가 높을수록 NSMF의 발현량 역시 높다는 사실을 입증했다.

대장암 생쥐 모델 실험에서 NSMF 결핍이 암 조직의 형성 및 성장을 효과적으로 억제하고 생쥐의 생존률을 증가시키는 것을 관찰했으며, 유전체 분석을 통해 NSMF 결핍 시 대장암 내 복제스트레스가 증가한 것을 확인했다.

특히 NSMF 결핍이 정상 대장 조직에는 해를 끼치지 않는다는 사실을 보여줌으로써 NSMF가 대장암세포에 특이적으로 작용하는 단백질임을 확인했다. RNA 간섭을 통해 NSMF의 발현을 억제했을 때, 대장암 세포 내 복제 포크5)의 이동속도가 현저히 느려지고 치명적인 유전체 손상이 급격히 축적되는 것을 관찰했다. 이러한 손상은 암세포의 분열을 멈추게 하고 세포 노화를 유도하는 것으로 확인했다.

3.기대효과

이번 연구는 신경계 단백질로만 인식돼왔던 NSMF가 암세포의 DNA 복제 스트레스 대응 과정에서 핵심적인 역할을 수행한다는 새로운 기능을 규명했다. 이는 NSMF를 대장암의 진단과 예후를 예측하는 정밀 바이오마커로써 활용할 수 있음을 보여주는 결과다.

치료 측면에서는 NSMF를 표적으로 하는 저해제 개발을 통해 기존 항암제에 내성을 보이거나 복제 스트레스 수치가 높은 대장암 환자들을 선택적으로 치료할 수 있는 차세대 정밀 항암법의 기반을 마련했다. 특히 정상 세포에 대한 독성을 최소화하면서 암세포만을 정밀하게 타격하는 새로운 치료 전략이 대장암 환자의 생존율을 높이고 항암 치료의 부작용을 줄일 수 있음을 확인했다.

[붙임] 용어설명

1.DNA 복제 스트레스(DNA replication stress)

DNA 복제과정에서 다양한 내·외인성 요인에 의해 DNA 복제가 멈추는 현상. 복제 스트레스가 지속되면 유전체의 불안정성이 야기되며, 과도할 경우 세포 사멸이나 노화를 유발함.

2.세포 노화 (Senescence)

세포가 더 이상 분열하지 못하고 성장이 영구적으로 멈춘 상태. 암세포의 증식을 막는 중요한 방어 메커니즘 중 하나.

3.NSMF (NMDA receptor synaptonuclear signaling and neuronal migration factor)

신경세포의 이동과 신호전달을 조절하는 인자로 알려져 있으며, 최근 DNA 복제스트레스조절에 관여한다는 사실이 밝혀졌으나, 종양의 발생 및 진행과정에서 구체적인 기능과 임상적 유의성은 규명된 바가 없음.

4.복제 스트레스 점수(Replication stress score)

암환자 유전체 데이터를 기반으로 암세포가 겪는 DNA 복제 스트레스 정도를 수치화한 지표.

5.복제 포크 (Replication fork)

DNA가 복제될 때 이중 가닥이 풀리며 새로운 DNA가 합성되는 지점을 말한다. 복제 포크가 원활하게 이동하면 DNA 복제가 정상적으로 진행된다. 반대로 복제 포크의 이동 속도가 느려지거나 멈추면 DNA 복제가 지연되면서 ‘복제 스트레스’가 발생한다. 이러한 상태가 지속되면 복제 포크 구조가 붕괴되고, DNA 이중가닥이 끊어지는 치명적인 손상으로 이어질 수 있다.

[붙임] 연구결과 개요, 용어설명

그림설명. NSMF에 의한 대장암 세포 복제 스트레스 조절 메커니즘. 암세포의 복제 스트레스 관리자 NSMF는 암세포 증식과정에 복제 스트레스를 '임계값(Threshold of excessive stress)' 이내로 유지하도록 조절함으로써 암세포가 치명적인 DNA 손상과 노화를 피하면서도 성장에 유리한 유전적 불안정성을 확보할 수 있게 돕는다.