[붙임] 연구결과 개요

1.연구배경

비만과 대사질환이 지속되면 간 조직에는 만성 염증과 반복적인 손상이 축적된다. 이러한 상태가 장기간 지속되면 간암 발생 위험이 크게 증가하는 것으로 알려져 있다. 특히 손상된 간 조직에서는 세포외기질(Extracellular Matrix, ECM)의 구조와 성분이 크게 변화한다.

세포외기질은 단순히 세포를 지지하는 구조물이 아니라, 세포의 성장과 이동, 생존을 조절하는 신호 환경 역할을 한다. 그러나 비만이나 대사질환이 진행되면 세포외기질이 과도하게 축적되고 재구성되며, 특히 콜라겐 단백질이 비정상적으로 증가한다. 이러한 변화는 간 조직을 단단하게 만들 뿐 아니라, 암세포에 지속적인 성장 신호를 전달해 종양의 성장과 침습성을 촉진하는 것으로 알려져 있다.

연구팀은 세포외기질 구성 단백질 중 하나인 콜라겐 6형(Collagen ⅵ)에 주목했다. 콜라겐 6형은 비만 및 만성 간 질환 환경에서 특히 증가하는 단백질이며, 그 구성 단백질 중 하나인 COL6A3의 말단 부위가 절단되면서 생성되는 신호 단백질이 바로 엔도트로핀 (Endotrophin, ETP)이다.

기존 연구에서는 엔도트로핀은 간 섬유화와 다양한 암 환자에서 높은 수준으로 검출되며, 질병 진행을 반영하는 지표로 보고되어 왔다. 그러나 엔도트로핀이 실제로 어떤 방식으로 암세포의 성질을 변화시키고, 간암 악성 진행을 유도하는지에 대한 구체적인 분자적 기전은 명확히 밝혀지지 않았다.

2.연구내용

본 연구에서는 엔도트로핀이 간암세포 표면에 존재하는 CD44라는 단백질과 직접 결합한다는 사실을 확인했다. CD44는 암세포의 이동과 성장, 약물 저항성에 관여하는 것으로 알려진 수용체 단백질이다.

연구 결과, 엔도트로핀이 CD44와 결합하면 암세포 내부에서 STAT3 신호 전달 경로가 활성화되는 것이 확인됐다. STAT3는 세포 성장과 생존을 촉진하는 단백질로, 다양한 암에서 활성화될 경우 종양 악성화를 유도하는 것으로 알려져 있다.

엔도트로핀-CD44-STAT3 신호는 간암세포의 증식과 이동 능력을 증가시키고, 상피-간엽 전이 현상(EMT)을 촉진하는 것으로 나타났다. 상피-간엽 전이 현상은 암세포가 주변 조직으로 퍼지기 쉬운 성질을 갖게 만드는 과정이다.

더 나아가, 해당 신호는 간암 치료에 사용되는 항암제에 대한 반응성을 감소시키고 치료 저항성을 유도하는 데에도 관여하는 것으로 확인됐다.

연구팀은 동물 실험을 통해서도 이러한 결과를 검증했다. 고지방식이로 유도한 비만성 간암 마우스 모델에서 엔도트로핀의 전구체 단백질(COL6A3)과 수용체 (CD44)를 동시에 제거한 경우, 간암 발생과 종양 크기가 유의미하게 감소했다. 동시에 간 조직의 섬유화와 지방 축적, 암세포 증식 지표가 줄어드는 것이 관찰했으며, 항암제에 대한 반응성은 개선되는 경향을 보였다.

추가 분석을 통해, 간 조직 내에서 섬유화를 유도하는 간성상세포가 엔도트로핀을 생성하고, 이 단백질이 암세포에 작용해 다시 COL6A3 발현을 증가시키는 ‘양성 피드백 신호 고리’가 형성된다는 사실도 확인됐다. 이는 대사이상 환경에서 시작된 신호가 암 미세환경 내에서 지속적으로 증폭되며 간암 악성화를 강화할 수 있음을 시사한다.

3.기대효과

본 연구는 비만 및 대사질환 환경에서 세포외기질 변화가 간암 악성 진행을 유도하는 구체적인 분자적 기전을 규명했다는 점에서 의미가 있다.

특히 간암이 단순히 암세포 자체의 돌연변이 문제에 국한되지 않고, 주변 조직 환경과의 상호작용 속에서 악화될 수 있음을 보여주었다. 이는 향후 간암 치료 전략에서 종양 미세환경을 함께 고려해야 함을 시사한다.

엔도트로핀-CD44-STAT3 신호를 조절하는 치료 전략이 개발될 경우, 간암 치료 효과를 높이고 항암제 저항성을 극복하는 데 기여할 가능성이 있다. 나아가 비만 및 대사질환 환자에서 발생하는 간암을 보다 정밀하게 치료할 수 있는 기반이 마련될 것으로 기대된다.

[붙임] 용어설명

1.세포외기질 (Ectracellular Matrix, ECM)

세포 주변에 존재하며 세포를 지지하고 보호하는 구조물이다. 동시에 세포 성장과 이동을 조절하는 신호 환경 역할도 수행한다.

2.콜라겐 6형 (Collagen ⅵ)

ECM을 구성하는 주요 단백질 중 하나로, 조직 섬유화 과정에서 증가하며 세포 기능을 조절하는 역할을 한다.

3.엔도트로핀(Endotrophin, ETP)

콜라겐 6형에서 유래한 단백질 조각(펩타이드)으로, 섬유화와 염증, 암 진행을 촉진하는 신호 분자로 보고되어 있다.

4.CD44

세포 표면에 존재하는 수용체 단백질로, 세포 이동, 성장, 암 줄기세포 특성 유지 등에 관여한다.

5.STAT3

세포 성장과 생존을 조절하는 신호 전달 단백질이다. 다양한 암에서 활성화될 경우 종양 성장과 약물 저항성 증가에 관여한다.

6.상피-간엽 전이 (EMT)

암세포가 이동성과 침습성을 획득하는 과정으로, 암 전이에 중요한 역할을 한다.

[붙임] 그림설명

그림 1. 엔도트로핀과 암세포 표면 단백질(막단백질)인 CD44의 직접 결합 확인. 컴퓨터 구조 예측(AlphaFold)과 근접결합 분석(Proximity ligation assay, PLA)을 통해 엔도트로핀이 CD44의 세포외 도메인에 직접 결합함을 확인함.

그림 2. 동물실험에서 엔도트로핀과 CD44 단백질 결합을 차단한 효과 검증. 고지방식을 먹인 간암 쥐에서, 엔도트로핀의 원료 단백질(COL6A3)과 CD44를 동시에 제거한 경우, 간암 발생과 종양 크기, 조직 섬유화 및 암세포 증식이 유의하게 감소함.

그림 3. 대사 이상을 동반한 간암의 공격성과 항암제 내성 원인 규명.

엔도트로핀은 암세포의 CD44와의 결합을 통해 세포 생존 등과 직결되는 STAT3를 활성화하는 방식으로 간암의 악성 진행과 항암제 저항성을 지속적으로 강화함. 간의 간성상세포는 대사 이상으로 간 손상이 발생하면, 엔도트로핀의 원료가 되는 콜라겐 단백질 ‘COL6A3’를 만들어 냄.