보도자료

2024. 10.15.(화)부터 보도해 주시기 바랍니다.

신약 개발 핵심 ‘알렌’, 안전하고 간단한 합성법 찾았다

3개 성분 결합… 복잡한 화학반응 단순화
중간체 분석 통해 합성 과정 원리 밝혀내

약물 개발에 필수적인 화합물을 안전하고 효율적으로 만드는 기술이 나왔다.

UNIST(총장 박종래) 화학과 홍성유, Jan-Uwe Rohde 교수 공동 연구팀은 반응성이 높은 위험한 화학물질 없이도 다양한 성분이 결합된 알렌 합성법을 찾았다. 알렌은 탄소 원자들이 독특한 방식으로 이중 결합한 화합물로, 신약 개발과 합성 화학에서 중요한 역할을 한다.

이 합성법은 불안정한 유기금속 화합물 대신 더 안정적인 유기 할로겐화물을 사용한다. 유기 할로겐화물은 유기 화합물에 브로민이나 아이오딘 같은 할로겐 원소가 붙어 있는 물질로, 기존보다 안전하게 반응할 수 있다.

연구팀은 니켈 촉매와 환원 조건에서 △ 1,3-인아인(1,3-enyne) △알킬 아이오다이드(alkyl iodide) △ 아릴 아이오다이드(aryl iodide) 세 가지 화합물을 순차적으로 결합해 하나의 일정한 구조의 알렌 화합물을 합성했다. 생성물이 불규칙한 구조로 만들어지지 않고, 같은 구조의 화합물만을 생성하게 된 것이다.

이 과정은 높은 화학 선택성과 위치 선택성을 보여 복잡한 알렌 화합물을 효율적으로 합성할 수 있다. 화학 선택성은 원하는 화학반응만 선택적으로 일어나는 것이고, 위치 선택성은 분자 내 특정 위치에서 반응이 일어나도록 조절하는 것을 의미한다.

세 가지 이상의 화합물을 한 번에 결합하는 다성분 반응은 유용한 합성 경로로 알려져 있다. 연구팀은 이 반응을 더 복잡한 구조로 확장하고, 다양한 종류의 알렌 화합물을 사용해 광범위한 작용기 내성을 확인했다. 다양한 화학적 성질을 가진 물질들과도 안정적으로 반응할 수 있음을 입증한 것이다.

제1저자 김건하·전지환 연구원은 "환원된 니켈 착물이 이 반응의 주요 단계에서 중요한 역할을 한다는 것을 밝혔다”며 "불안정하고 반응성이 높은 낮은 산화수의 니켈 유기금속 착물을 직접 확인하고 연구했다”고 설명했다.

홍성유 교수는 "안전하고 간단한 방법으로 복잡한 알렌 화합물을 합성할 수 있게 됐다”며 "합성 화학 분야에 새로운 가능성을 열었다”고 말했다.

Jan-Uwe Rohde 교수는 "이러한 촉매의 반응성에 대한 이해는 곧 두 개의 화합물을 연결해 새로운 화합물을 만드는 커플링 반응 개발에도 도움이 될 것”이라고 덧붙였다.

연구 결과는 세계적 권위의 국제학술지 ACS 카탈리시스(ACS catalysis)에 지난 5월 28일 온라인 게재됐다. 연구는 한국연구재단 선도연구센터(ERC) 과제와 개인연구사업 중견연구과제 지원을 받아 수행됐다.

(논문명: Chemo- and Regioselective Nickel-Catalyzed Reductive 1,4-Alkylarylation of 1,3-Enynes through an L2NiAr Intermediate)

자료문의

대외협력팀: 서진혁 팀장, 권익만 담당 (052)217-1222

화학과: 홍성유 교수 (052)217-2528

[붙임] 연구결과 개요, 용어설명, 그림설명

[연구결과 개요]

1. 연구배경

알렌(allene)은 독특한 생물학적 활성과 화학적 반응성으로 인해 제약 및 합성 화학 분야에서 상당한 관심을 끌어왔다. 최근에는 라디칼이 관여하는 1,3-인아인(enyne)의 이탄소화(dicarbofunctionalization) 반응을 통해 알렌 화합물을 합성하는 데 있어 눈에 띄는 진전이 있었다. 반면, 유기 할로젠화물 활용한 π 전자계의 교차-친전자 짝지음(cross-electrophile couping, XEC) 반응은 온화한 반응 조건, 간단한 작업, 그리고 개선된 작용기 호환성 덕분에 합성 화학 분야에서 최근 많은 주목을 받고 있다. 그러나 XEC 반응의 π 전자계 적용은 라디칼 추가가 유리하고 간단한 위치선택성(regioselectivity) 제어가 가능한 알켄 구조의 적용에만 제한되어 왔다. 따라서 세 가지 성분의 XEC 반응에서 π 전자계 범위를 넓히는 것이 필요하며, 화학적 및 위치 선택성을 제어하는 데 어려움이 있어 1,3-인아인과 같은 공액계에서 XEC 반응의 예는 제한적이다.

2. 연구내용

본 연구팀은 금속 환원제를 사용하는 니켈 촉매 환원성 1,4-알킬아릴화 반응을 통해 삼중 또는 사중 치환 알렌을 제공하는 단일 반응 합성 경로를 제시하였다. 니켈과 바이피리딘 리간드, 금속 환원제를 조합하여 1,3-인아인, 아릴 및 알킬 할로젠화물의 3성분 결합을 효율적으로 수행하여 1시간 내에 알렌 생성물을 88% 수율로 얻을 수 있었다. 단일, 이중, 삼중 치환 1,3-인아인에 이르는 다양한 종류의 화합물이 이 프로토콜을 통해 알렌 생성물로 성공적으로 전환되었다. 또한, 다양한 아릴 및 알킬 할로젠화물을 테스트하여 넓은 작용기 내성을 보여주었다. 메커니즘 연구는 이 반응에서 프로파길/알렌 라디칼이 중간체로 존재하고 관여하고 있음을 나타내는 증거를 제시했다. 라디칼 clock 실험은 이 반응에서 라디칼 중간체의 존재를 성공적으로 입증했으며, 이는 이성화된 생성물이 나타나는 것을 통해 보여주었다. 이 결과는 알킬 라디칼과 1,3-인아인의 라디칼 첨가반응이 프로파길/알렌 라디칼을 생성함을 시사한다. 또한 우리는 XEC 반응에서 널리 등장하는 환원된 L2NiAr 착물의 생성, 특성화 및 반응성을 보고한다. 환원된 니켈 착물은 L2NiArBr과 칼륨 흑연의 반응을 통해 준비되었으며, 반응물은 전자 상자성 공명(EPR), 자외선-가시광선(UV-vis) 분광법 및 고해상도 질량분석(HRMS)으로 구조 분석을 할 수 있었다. 생성된 L2NiAr 착물과 1,3-인아인, 알킬 아이오다이드의 반응은 알렌 생성물을 성공적으로 생성했다. 이 결과는 이 착물이 촉매 반응에서 가능한 중간체임을 나타낸다.

3. 기대효과

본 연구는 니켈 촉매를 사용하여 1,3-인아인의 환원성 1,4-알킬아릴화 반응을 통해 다중 치환된 알렌 화합물을 우수한 화학 및 위치 선택성으로 얻는 합성경로를 제시하였다. 매커니즘 연구를 통해 이 반응뿐만 아니라 관련된 니켈 촉매 환원성 이기능화 반응에도 관여할 것으로 예상되는 환원된 L2NiAr 착물의 생성, 구조 규명 및 반응성을 확인하였다. 따라서 우리는 본 합성법 개발과 매커니즘 연구가 결합되어 니켈 촉매 반응이 더 복잡하고 미개척된 π 전자계로 확장되고 발전하는 데 기여할 것으로 기대한다.

[용어설명]

1. 알렌 (Allene)

탄소 하나가 인접한 두 탄소와 이중결합을 갖는 유기화합물을 뜻한다. 즉 R2C=C=CR2의 구조를 가진다. 이중결합을 두 개 가지고 있으므로 다이엔의 한 종류로도 볼 수 있다.

2. 위치 선택성 (Regioselectivity)

위치선택성 화학에서 다른 모든 가능한 방향보다 한 방향으로 화학 결합 또는 결합의 파괴를 선호하는 것을 의미한다.

3. 구조 이성질체 (Structural isomer)

이성질체의 분류 중 하나로, 분자식은 동일하지만, 원자 사이의 결합의 관계가 다른 것을 의미한다.

4. 교차-친전자체 짝지음 반응 (Cross-electrophile coupling, XEC)

교차-친전자체 짝지음 반응은 두 친전자체 화합물 사이에서 일어나는 일종의 교차 결합 반응이다. 이 반응은 전이 금속 촉매에 의해 촉진된다. 기존의 친전자체 화합물과 유기금속 화합물 간의 교차 결합 반응과 달리, 교차-친전자체 짝지음 반응에서는 결합 파트너가 모두 친전자체이다.