UNIST(총장 이용훈) 생명과학과 박지영 교수팀은 당뇨로 인한 유방암의 악성 종양 진행 과정에서 중요한 역할을 하는 Nrg1(Neuregulin 1)의 조절 경로 기전에 관한 연구 결과를 발표했다.
Nrg1은 암의 성장을 돕는 성장인자로 작용하는 것으로 알려져 있다. 기존 연구에 따르면 고혈당이 있는 유방암세포에서 Nrg1의 증폭자(enhancer)의 활성이 증가하고, 이를 통해 Nrg1의 발현이 증가한다. 하지만 고혈당 자극으로 인한 Nrg1의 발현 증가에 대한 기전은 명확히 밝혀지지 않았다.
그림1. (왼쪽) 고혈당 (HG) 상태에서 유방암세포의 성장이 가속화된다
연구팀은 유방암 세포의 단백질체 분석을 통해 고혈당 자극에 노출된 유방암 세포의 Nrg1 증폭자 영역에 RBPJ 단백질이 결합하는 것을 발견했다. 또한 이것은 Notch 신호전달 경로 활성화에 의해 조절된다는 것을 검증했다.
먼저 Notch 활성화에 의해 Nrg1의 증폭자 영역에 히스톤 단백질과 생화학적 변성을 조절하는 단백질이 결합한다. 이에 따라 Nrg1 증폭자 부분의 염색질 구조에 변화가 일어나 Nrg1의 유전자 발현이 증가하게 된다. 또한 고혈당 자극에 의한 Notch 신호전달 체계를 억제시켰을 때 Nrg1의 발현이 감소하고 그로 인한 암 성장의 속도가 감소하는 것이 확인됐다. 추가적으로 고혈당 유방암 생쥐모델에서 Notch 억제 약물 투여를 통해, 표적 항암제 Lapatinib의 항암 효과를 높일 수 있다는 것을 확인했다.
박지영 생명과학과 교수는 “전 세계적으로 당뇨환자가 급격히 증가하고 있고 당뇨가 암환자의 생존율을 크게 낮추고 있음에도 이러한 현상을 설명할 수 있는 기전연구가 부족해 당뇨합병증이 있는 암환자를 위한 차별화된 치료를 하긴 어려운 실정이었다”며 “이번 연구 결과는 당뇨 현상이 암세포의
그림2. 혈당 수치 별 lapatinib 항암제에 대한 유바암 종양 성장 차이
특정 종양촉진 인자(Nrg1)에 기억돼 암세포의 항암 내성과 재발에 관여함을 밝힘으로써, 암환자의 대사상태에 따른 표적치료제 개발의 가능성을 보여주었다”고 전했다.
그림3. 연구내용의 모식도 고혈당에 의해 NOTCH 신호전달 체계가 활성화되고, NRG1의 증폭자 영역에 여러 전사인사 조절 인자들이 결합하여 NRG1의 유전자 발현을 유도하게 된다. 이렇게 증가된 NRG1은 HER2-HER3복합 수용체에 작용하여 악의 성장을 촉진시키는데, NOTCH 활성 억제 약물 DAPT와 HER2 표적 치료제인 Lapatinib을 같이 사용하여, 효과적으로 암의 성장을 억제할 수 있다.
연구 수행은 한국보건산업진흥원 연구중심병원 R&D지원 사업, 한국연구재단 개인기초연구 중견과제, 선도연구센타의 지원을 받아 이뤄졌다. 이번 연구 결과는 세계적인 학술지인 Nature communications에 2023년 1월 27일 자로 게재 됐다.
