세포가 DNA 복제 스트레스를 해소하는 방법이 밝혀졌다. 암 발생의 주요 원인인 복제 스트레스를 조절하는 작동원리가 규명되면서 향후 암 치료제 연구 개발이 촉진될 전망이다.
명경재 생명과학부 특훈교수(IBS 유전체 항상성 연구단장)와 이규영 유전체 항상성 연구단 연구위원은 ATAD5 단백질이 DNA 복제 스트레스로 멈춰버린 DNA 복제가 다시 시작되도록 촉진한다는 것을 밝혀냈다.
모든 생명활동에 필요한 정보가 저장돼 있는 DNA는 세포 내에서 지속적으로 복제되며 동일한 유전정보를 후대에 전달한다. 유전정보를 안정적으로 전달하기 위해서는 오차 없는 DNA 복제가 필수적인데, 이를 위해서는 DNA의 핵심 구성물질인 뉴클레오티드와 복제 조절 단백질의 원활한 공급이 필요하다.
이 과정에서 필요한 물질이 제대로 공급되지 않거나, 세포가 유해물질에 노출되면 DNA 복제가 멈추게 되는데 이를 ‘DNA 복제 스트레스’라고 한다. 복제 스트레스는 유전정보 안정성을 떨어뜨리고 암 발생으로 이어질 수 있어 이에 대한 연구가 다양하게 이뤄져오고 있다.
유전체 항상성 연구단은 기존 연구를 통해 세포 내의 ATAD5 단백질이 DNA 복제 스트레스에 관여한다는 것을 밝혔다. 이번 연구는 그 후속으로 진행된 것으로, ATAD5 단백질이 복제스트레스를 해소하면 중간에 멈춘 DNA 복제가 다시 시작돼 안정적으로 완료된다는 사실을 추가로 규명했다.
복제 스트레스 상황에서 ATAD5 결핍 시 복제 재시작이 줄어든다.
연구진은 세포 내에 복제 스트레스가 가해졌을 때 ATAD5 단백질을 특이적으로 줄이는 방법을 이용했다. 먼저 세포 내 뉴클레오티드 양을 감소시켜 복제 스트레스를 가했고, 이후 옥신-유도 데그론 시스템과 siRNA를 도입해 ATAD5 단백질 양을 줄인 것이다. 그 결과 복제 스트레스가 해소되더라도 DNA 복제가 재시작돼지 않는다는 것이 확인됐다. ATAD5 단백질이 DNA 복제 재시작에 중요한 역할을 한다는 사실이 밝혀진 것이다.
이어 추가적으로 연구진은 DNA 복제 재시작 과정에서의 ATAD5 단백질의 분자생물학적 작동 원리를 규명했다. 면역침강법을 이용해 ATAD5 단백질이 RAD51 단백질과 단백질-단백질 상호작용한다는 것을 확인했고, ATAD5 단백질이 결핍된 경우 RAD51 단백질이 복제가 멈춘 DNA쪽으로 접근하지 못하는 것이 관찰됐다. 이는 ATAD5 단백질이 RAD51 단백질과 상호작용해 복제 스트레스를 겪고 있는 DNA 쪽으로 RAD51 단백질을 데려오는 방식으로 복제 재시작에 관여한다는 것을 의미한다.
DNA 복제 스트레스 상황에서 ATAD5 단백질의 복제 재시작 조절 메커니즘
복제 스트레스가 제대로 해소되지 않으면 DNA 복제 재시작이 적절히 이뤄지지 못하고, 이는 암 발생 확률을 높인다. 연구진은 ATAD5 단백질이 결핍된 생쥐에서 암이 발생하고, 다수의 암세포에서 ATAD5 단백질의 돌연변이가 발생되는 것을 확인했으며, 이를 통해 ATAD5 단백질이 복제 스트레스 해소 작용을 통해 ‘암 억제 단백질’로 기능한다는 것을 알 수 있다고 설명했다.
명경재 특훈교수는 “이번 연구로 ATAD5 단백질이 DNA 복제 조절뿐만 아니라 DNA 복제 스트레스 해소에도 관여한다는 새로운 사실이 밝혀졌다”며 “암 발생의 주요 원인인 복제 스트레스를 조절하는 작동원리 규명을 통해 향후 암 치료제 연구 및 개발로 나아갈 수 있을 것”이라고 말했다.
이번 연구성과는 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications) 온라인 판에 12월 16일자로 게재됐다.
