최근 대한당뇨병학회 발표 자료에 따르면 당뇨 진단 환자 중 절반 이상(53.2%)이 비만이다. 특히, 비만은 20~30대 젊은 당뇨 환자 급증의 원인으로도 지목되고 있다. 엔도트로핀은 비만과 당뇨 간의 연결고리로 알려진 물질이다. 그런데 이 엔도트로핀의 분비를 억제 할 수 있는 유전물질을 국내 연구진이 찾아냈다. 당뇨를 비롯한 비만 연관 질환을 근본적으로 치료할 단서를 제시한 연구로 주목받고 있다.
UNIST(총장 이용훈) 생명과학과 박지영 교수팀은 ‘마이크로리보핵산-29’(miRNA-29)라는 유전물질이 엔도트로핀 분비를 억제한다는 사실을 밝혀냈다. 이 유전물질이 엔도트로핀을 콜라겐으로부터 분리해내는 효소의 합성을 막는 원리다.
엔도트로핀은 세포를 둘러싼 제6형 콜라겐에서 잘려져 나온 신호전달물질이다. 지방세포 주변 환경을 변화 시켜 염증을 일으키고 조직을 딱딱하게(섬유화) 해 인슐린 저항성을 높이고 당뇨를 악화시키는 것으로 알려졌다. 박 교수가 지난 2012년 최초로 발견했다.
이번 연구에서 박 교수팀은 일반인과 비만인의 지방조직을 대조 분석해 엔도트로핀을 분리해내는 단백 분해 효소(MMPs)를 찾아내고, miRNA-29로 이 단백 분해 효소 합성 자체를 억제할 수 있음을 알아냈다.
또 HIF1a 단백질이 해당 단백 분해 효소와 제6형 콜라겐 합성을 촉진해 엔도트로핀 분비를 증가시킨다는 사실도 이번 연구로 처음 밝혀졌다. HIF1a는 암처럼 세포가 과다 증식해 산소가 부족한 환경일 때 합성되는 전사인자 단백질이다.
그림1. miRNA-29의 효과와 HIF1a 억제제·miRNA-29 병용 치료 전략 모식도
miRNA-29를 고지방식을 먹여 살찌운 쥐의 지방조직에 투여하자 대조군 쥐에 비해 세포의 염증, 섬유화, 인슐린 저항성이 크게 개선됐다. 특히, 지방조직에서 HIF1a 단백질을 합성하지 못하도록 유전자 변형된 쥐에서 그 효과가 더욱 뚜렷이 타났다. 박 교수는 “이 실험결과는 HIF1a 억제제를 miRNA-29와 병용 투여하면 세포 독성은 억제하고 치료 효과를 높일 수 있음을 보여주는 결과”라며 “HIF1a 단백질을 표적 하는 약물 치료방식은 세포 독성 때문에 고용량 처방이 어렵다는 한계를 보완할 수 있다”고 설명했다.
박 교수는 이어 “이 같은 전략은 비만 연관 당뇨치료 뿐만 아니라, 엔도트로핀의 생성이 크게 증가한 상태인 간 섬유화, 간암, 유방암 등 다양한 염증성, 섬유화 질환의 치료에 다양하게 적용할 수 있을 것”이라고 덧붙였다.
본 연구는 과학기술정보통신부·한국연구재단 바이오 의료기술 (유전자동의보감사업단), 선도연구센터 (SRC), 기초연구(중견)지원사업 및 보건복지부 연구중심병원 R&D 사업지원으로 수행했다.
이번 연구결과는 당뇨병의 생리학, 병태생리학 분야의 최상위 국제학술지인 ‘당뇨’(Diabetes)에 2월 15일 (화) 온라인 선공개 돼 정식 출판을 앞두고 있다.
박지영 교수팀은 이 결과를 기반으로 엔도트로핀 생성을 원천적으로 억제할 수 있는 혁신 신약 개발 연구를 진행하고 있다.
